丁苯酞聯(lián)合丹參川芎嗪治療腦梗死的療效及血液流變學機制

羅 兵, 王曉燕, 楊勝利

(1. 陜西省安康市中心醫(yī)院 全科醫(yī)學科, 陜西 安康, 725000;2. 陜西省安康療養(yǎng)院 內(nèi)科, 陜西 安康, 725000)

腦梗死即缺血性腦卒中(CIS), 是因腦血管狹窄或梗阻導致腦循環(huán)障礙而引起的局限性腦組織缺血壞死和神經(jīng)功能缺損，嚴重時可造成偏癱、癡呆甚至死亡，嚴重損害患者的生命安全和生活質(zhì)量[1]。腦梗死的病理生理過程較為復雜，可能存在血腦屏障(BBB)損壞、炎癥反應以及細胞內(nèi)Ca2+超載等因素相互作用或疊加，促進梗死灶形成和中樞神經(jīng)功能破壞[2-3]。腦梗死早期主要治療措施為靜脈溶栓和抗凝，能及時再通梗阻血管并恢復缺血部位灌注水平，多中心隨機雙盲對照實驗[4]顯示丁苯酞(NBP)輔助治療有利于減輕神經(jīng)功能缺損并改善患者獨立生活能力。丹參川芎嗪注射液是在中國臨床廣泛應用的活血化瘀類中藥復方制劑，經(jīng)研究[5]證實具有改善血液流變學指標和提升腦組織耐缺氧能力等作用，有利于改善CIS患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。目前關(guān)于NBP與丹參川芎嗪聯(lián)合用藥的報道較少見，本研究探討了二藥聯(lián)合治療腦梗死的臨床效果及對患者血液流變學等的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2019年4月本院74例腦梗死患者為研究對象(經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準)，采用隨機數(shù)字表法將其分為2組，各37例。觀察組中，男19例、女18例，年齡52～78歲，平均(67.13±9.28)歲，發(fā)病時間2～28 h, 平均(8.94±2.06) h, 梗死部位為大腦中動脈24例、椎-基底動脈系13例; 對照組中，男21例、女16例，年齡51～76歲，平均(65.87±9.53)歲，發(fā)病時間1～26 h, 平均(9.25±2.14) h, 梗死部位為大腦中動脈23例、椎-基底動脈系14例。2組臨床基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準: ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]的相關(guān)標準; ② 患者年齡30～80歲; ③ 經(jīng)CT、MRI等影像檢查證實; ④ 發(fā)病時間≤48 h; ⑤ 患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標準: ① 伴嚴重系統(tǒng)系疾病或腫瘤等基礎(chǔ)疾病; ② 合并其他腦部疾病或損傷; ③ 伴凝血功能障礙或出血傾向; ④ 伴嚴重全身并發(fā)癥; ⑤ 伴精神疾病或認知障礙或相關(guān)病史; ⑥ 伴NBP或丹參川芎嗪相關(guān)禁忌證。

1.2 研究方法

2組均給予降脂、降糖及降壓等基礎(chǔ)治療，同時進行脫水、抗血小板聚集和營養(yǎng)腦細胞等對癥支持治療，囑患者保持靜臥休息，禁煙酒和辛辣飲食。此外，對照組給予丹參川芎嗪注射液(吉林四長制藥有限公司，國藥準字H22026448, 5 mL)及葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注, 100 mL/次, 1次/d, 觀察組在上述基礎(chǔ)上加用NBP氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041, 100 mL: 25 mg)靜脈滴注, 25 mg/次, 2次/d, 且2次治療間隔時間需≥6 h, 2組療程均為2周。

1.3 觀察指標

① 臨床療效[7]: 根據(jù)治療結(jié)束時美國獨立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和患者預后進行評估。NIHSS評分減少≥90%, 0級傷殘，為痊愈; NIHSS評分減少46%～<90%, 1級傷殘，為顯效; NIHSS評分減少18%～<46%, 2級傷殘，為有效; NIHSS評分減少<18%, 3級傷殘，為無效; NIHSS評分增加, 4級以上殘疾或死亡，為惡化。② NIHSS評分[4]: 分別于治療前和治療2周時從上、下肢肌力和語言3個維度進行評估，總分0～45分，得分越高表示患者神經(jīng)功能障礙越嚴重。③ 蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分[8]: 該量表包括命名、記憶及定向力等8個維度共30個項目，按回答是否正確分別計1或0分，總分為30分，得分越高說明患者認知功能越良好。④ 日常生活活動能力(ADL)評分: 采用Barthel指數(shù)[9]分別于2組治療前和治療2周時進行評估，內(nèi)容包括進食、穿衣、行走及大小便等，總分0～100分，得分≥60分提示存在輕度功能障礙但具備基本生活能力，且得分越高表示患者獨立生活能力越強。⑤ 血液流變學: 采用SA-5000型自動血液流變學測試儀及配套試劑(北京賽科希德科技發(fā)展有限公司)檢測2組治療前和治療2周時全血高切黏度(HSV)、全血低切黏度(LSV)、血漿黏度(PSV)、紅細胞壓積(HCT)以及紅細胞沉降率(ESR)。⑥ 安全性評價: 治療期間監(jiān)測患者的生命體征，每周復查患者血、尿常規(guī)及肝腎功能，觀察不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較

2組治療總有效率分別為97.30%、83.78%, 觀察組的臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 治療前后NIHSS、MoCA及ADL評分比較

治療2周時, 2組NIHSS評分顯著降低, MoCA評分和ADL評分顯著升高(P<0.05), 且觀察組NIHSS評分顯著低于對照組, MoCA評分和ADL評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

分

NIHSS: 美國獨立衛(wèi)生研究院卒中量表; MoCA: 蒙特利爾認知評估量表; ADL: 日常生活活動能力。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 治療前后血液流變學指標比較

治療2周時, 2組血液流變學指標HSV、LSV、PSV、HCT和ESR水平均顯著降低(P<0.05), 且觀察組HSV、LSV、PSV、HCT和ESR水平顯著低于對照組(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療前后血液流變學指標水平比較

HSV: 全血高切黏度; LSV: 全血低切黏度; PSV: 血漿黏度; HCT: 紅細胞壓積; ESR: 紅細胞沉降率。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 不良反應發(fā)生情況比較

2組治療期間不良反應發(fā)生率分別為18.92%和13.51%, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 患者的不良反應均在減緩藥物滴注速度后獲得緩解，且未對治療造成明顯影響。見表4。

3 討 論

腦梗死好發(fā)于45～70歲人群，在全部腦卒中患者中約占比80%，是世界范圍內(nèi)常見的致殘或致死性疾病，與急性心肌梗死和惡性腫瘤共同位居嚴重危害人類生命安全的疾病前3位[10]。隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來腦梗死患者的預后情況明顯改善，但約有70%患者仍常遺留不同程度中樞神經(jīng)功能障礙，其中以上肢運動功能障礙表現(xiàn)尤為突出，是現(xiàn)階段引起中老年人群殘疾的主要原因，嚴重損害患者的生活質(zhì)量，因此進一步提升腦梗死治療效果和改善患者預后仍是現(xiàn)階段臨床工作的重點[11]。

表4 2組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

丹參川芎嗪治療腦梗死的臨床效果現(xiàn)已獲得廣泛認可，孫立強[12]報道顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用丹參川芎嗪注射液輔助治療者有效率可達90.0%, 較常規(guī)治療的有效率71.8%顯著升高，且患者NIHSS評分降低幅度和Barthel評分升高幅度均有明顯優(yōu)勢。李春麗等[13]采用丹參川芎嗪注射液治療2周發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)功能缺損程度和Barthel指數(shù)較對照組均顯著改善，且總體有效率顯著提升。NBP是近年來治療腦梗死的常用新型藥物，具有提升腦組織灌注和減少腦細胞死亡的雙重作用機制，研究[14]報道NBP治療腦梗死可改善NIHSS評分和改良Rankin評分，療效可靠且不良反應較少。本研究結(jié)果顯示, 2組有效率分別為97.30%和83.78%, 差異顯著，且治療2周時，觀察組NIHSS、MoCA和ADL評分變化更為顯著，表明聯(lián)合治療的有效率較單用丹參川芎嗪可進一步提升，其原因為兩藥主要作用雖然均為改善微循環(huán)和保護神經(jīng)元，但具體作用機制完全不同。丹參川芎嗪注射液是由丹參素和鹽酸川芎嗪組成的復方制劑，為活血化瘀類中藥丹參和川芎的主要有效成分，其分子質(zhì)量相對較小且具有脂溶性，能透過血腦屏障作用于缺血腦組織[5, 15]。丹參素能清除缺血半暗帶和缺血再通產(chǎn)生的大量氧自由基，發(fā)揮強效抗氧化和神經(jīng)元保護作用，同時減輕炎癥反應程度并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡; 川芎嗪則通過擴張小動脈和抑制血小板聚集來改善微循環(huán)，兩者共同作用可抑制血栓形成和病情進展，促進缺血半暗帶灌注恢復，從而改善腦神經(jīng)功能和患者預后[16]。NBP活性成分為消旋-3正丁基苯酞，通過改善線粒體能量泵來增強缺血腦細胞抗氧化和抗凋亡作用，同時還可促進ATP生成，提升相關(guān)酶活性以防止Ca2+超載，抑制氧自由基產(chǎn)生和細胞色素C釋放，進而達到保護神經(jīng)元的效果[17]。因此，丹參川芎嗪聯(lián)合NBP治療腦梗死可通過協(xié)同作用而發(fā)揮更強效果，改善腦組織缺血缺氧狀況，減輕神經(jīng)功能缺損，提升治療效果。

腦梗死患者血液流變學改變在其發(fā)病和進展過程中發(fā)揮重要作用，其中血小板聚集率和纖維蛋白原水平升高是腦梗死的重要危險因素，并可能導致血栓形成和缺血癥狀加重[18]。丹參川芎嗪的基礎(chǔ)研究和臨床試驗均已證實其主要功效為擴張小血管、抑制血小板聚集和降低血液黏度，用于腦梗死治療中可有效改善患者血液流變學，從而促進腦組織腦微循環(huán)改善和血流灌注恢復[15-17]。本研中，2組患者治療后血液流變學指標HSV、LSV、PSV、HCT和ESR均顯著降低，且觀察組各項指標改善幅度具有明顯優(yōu)勢，表明NBP聯(lián)合丹參川芎嗪治療可進一步改善腦梗死患者血液流變學，為提升治療效果創(chuàng)造有利條件，與相關(guān)研究[19]結(jié)果較為相似。有研究[20]指出NBP除具有強效抗氧化作用外，還可抑制谷氨酸和花生四烯酸等炎癥介質(zhì)釋放，從而解除血管痙攣并抑制血小板聚集，故而可增強丹參川芎嗪對腦梗死患者血液流變學的改善效果。藥物安全性是腦梗死治療藥物選擇的重要參考信息，本研究結(jié)果顯示, 2組不良反應發(fā)生率分別為18.92%和13.51%, 常見不良反應包括頭痛、惡心嘔吐、皮疹、便秘及一過性肝功能異常等，均在減緩藥物滴注速度后獲得緩解，且未對后續(xù)治療造成影響，因此聯(lián)合治療的安全性值得肯定。

綜上所述，丹參川芎嗪聯(lián)合NBP治療腦梗死可改善血流動力學指標，減輕神經(jīng)功能缺損和認知功能障礙，改善患者獨立生活能力，提升治療效果。