環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療對(duì)狼瘡性腎炎患者免疫功能及血清類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白及白介素-17水平的影響

陳士軍, 張曉艷, 羅 田, 王 凱

(陜西省安康市中心醫(yī)院, 陜西 安康, 725000)

狼瘡性腎炎(LN)是由系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)誘導(dǎo)的雙腎免疫性損害，患者臨床表現(xiàn)為蛋白尿、腎小球及腎小管濾過(guò)功能障礙等特點(diǎn)[1]。統(tǒng)計(jì)[2]顯示，有超過(guò)50%的SLE患者存在明顯腎臟受累表現(xiàn)，且腎衰竭是導(dǎo)致SLE患者死亡、預(yù)后差的關(guān)鍵原因。目前認(rèn)為L(zhǎng)N發(fā)病與免疫復(fù)合物形成及免疫細(xì)胞因子異常等有關(guān)，對(duì)其治療多采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類藥物干預(yù)，常用藥物包括潑尼松、環(huán)磷酰胺等，但既往研究[3-4]多圍繞單藥治療LN的療效對(duì)比，對(duì)二藥聯(lián)合治療LN的療效研究較為少見(jiàn)。本研究探討環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療LN的效果及對(duì)患者免疫功能、血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2018年8月醫(yī)院收治的90例LN患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡>18歲; ② 符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中LN診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 均為活動(dòng)性LN; ④ SLE病程不超過(guò)2年; ⑤ 伴皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎或腎病綜合征等癥狀; ⑥ 尿檢提示尿蛋白、尿紅細(xì)胞增加; ⑦ 抗雙鏈DNA抗體及抗核抗體篩查均陽(yáng)性，伴明顯腎功能損害; ⑧ 雙腎體積未縮小; ⑨已簽署知情同意書，經(jīng)倫理委員會(huì)審批。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并心、肝、肺器質(zhì)性功能障礙者; ② 合并梗阻性腎病者; ③ 伴水電解質(zhì)失衡者; ④ 合并嚴(yán)重感染者; ⑤ 近期有腎毒性藥物應(yīng)用史者; ⑥ 非活動(dòng)性LN者; ⑦ 合并嚴(yán)重精神疾病者; ⑧ 對(duì)環(huán)磷酰胺、潑尼松過(guò)敏者; ⑨ 不能配合者; ⑩ 孕期或哺乳期女性。按就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)信封法分為對(duì)照組(n=45)與觀察組(n=45)。對(duì)照組男14例，女31例; 年齡23～49歲，平均(32.50±5.30)歲; 病程4～20個(gè)月，平均(9.80±3.40)個(gè)月; 疾病活動(dòng)度: 中度38例，重度7例。觀察組中男13例，女32例; 年齡24～51歲，平均(33.10±5.90)歲; 病程3～21個(gè)月，平均(9.60±3.10)個(gè)月; 疾病活動(dòng)度: 中度39例，重度6例。2組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組采用潑尼松(許昌奧森制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021232)治療，晨起頓服，初始劑量0.8 mg/(kg·d), 治療8周后根據(jù)病情逐漸減量至5～10 mg/d, 并維持治療12個(gè)月。觀察組加用環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093393)治療，按每平方米體表面積0.5～1.0 g 環(huán)磷酰胺溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液內(nèi)靜滴，給藥前、后24 h均囑咐患者大量飲水，每4周1次，連續(xù)6個(gè)月后改為每3個(gè)月1次，共治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 療效評(píng)定。療程結(jié)束后評(píng)定效果。參照文獻(xiàn)[6]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效: LN癥狀及體征消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定, 24 h尿蛋白定量降低≥50%; 有效: LN癥狀及體征改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)趨向正常, 24 h尿蛋白定量降低<50%; 無(wú)效: 未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，各指標(biāo)皆無(wú)改善。總有效率=顯效率+有效率。② 免疫指標(biāo)測(cè)定。治療前、療程結(jié)束均留取患者外周靜脈血，采用免疫透射比濁法測(cè)定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。③ 腎功能指標(biāo)測(cè)定。治療前、療程結(jié)束后均留取患者血尿標(biāo)本，采用美國(guó)Vital Diagnostics公司monitor100型血沉儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平，采用速率法測(cè)定血清肌酐(Scr)水平，采用日立公司7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定24 h尿蛋白定量，試劑盒購(gòu)自英國(guó)朗道公司。④ 炎癥因子測(cè)定。治療前、療程結(jié)束均留取血標(biāo)本，采用散射比濁法測(cè)定類風(fēng)濕因子(RHF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白介素-17(IL-17)水平, RHF、CRP試劑盒均購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司, IL-17試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。⑤ 不良反應(yīng)觀察。記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.2 2組免疫指標(biāo)比較

療程結(jié)束后, 2組IgA、IgM、IgG均顯著降低, C3、C4顯著上升(P<0.05), 觀察組療程結(jié)束時(shí)IgA、IgM、IgG顯著低于對(duì)照組, C3、C4顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表2。

2.3 2組腎功能指標(biāo)比較

治療前, 2組ESR、Scr及24 h尿蛋白定量水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 療程結(jié)束后, 2組ESR、Scr及24 h尿蛋白定量水平均較治療前顯著降低(P<0.05), 觀察組療程結(jié)束后上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表3。

2.4 2組炎癥因子比較

療程結(jié)束后, 2組RHF、CRP、IL-17均較治療前顯著降低(P<0.05), 觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表4。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表5。

3 討 論

LN為SLE嚴(yán)重并發(fā)癥，大部分SLE患者均伴不同程度腎臟功能受損表現(xiàn)[7]。目前尚未完全明確LN病因，多認(rèn)為與遺傳、免疫功能紊亂、激素功能失調(diào)等有關(guān)[8-9]。SLE患者免疫復(fù)合物沉積于腎臟，導(dǎo)致補(bǔ)體激活，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致腎臟功能受損，誘發(fā)LN。研究[10-11]指出，大部分SLE或LN患者普遍存在血清免疫球蛋白調(diào)節(jié)紊亂現(xiàn)象，以免疫球蛋白異常增高及補(bǔ)體水平異常下降為特征。本研究發(fā)現(xiàn), LN患者治療前血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均處于較高水平，而補(bǔ)體C3、C4處于低水平，與上述報(bào)道結(jié)論相符，表明LN患者存在明顯的免疫紊亂表現(xiàn)。

表2 2組治療前后免疫指標(biāo)變化比較

IgA: 免疫球蛋白A; IgG: 免疫球蛋白G; IgM: 免疫球蛋白M。與治療前相比, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表3 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

ESR: 紅細(xì)胞沉降率; Scr: 血清肌酐。與治療前相比, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表4 2組治療前后炎癥因子水平比較

RHF: 類風(fēng)濕因子; CRP: C反應(yīng)蛋白; IL-17: 白介素-17。與治療前相比, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

有學(xué)者[12]指出, CRP、IL-17等多類細(xì)胞因子均參與LN免疫紊亂過(guò)程。IL-17系由Th17細(xì)胞所釋放的促炎癥因子，與腫瘤壞死因子存在協(xié)同作用，可強(qiáng)化致炎效果。研究[13]發(fā)現(xiàn)，部分自身免疫性疾病患者血清IL-17均呈明顯表達(dá)上調(diào)特點(diǎn)。Ciruelo等[14]指出, IL-17與LN病情活動(dòng)度有關(guān)，即IL-17水平越高，提示LN病情進(jìn)展速度越快。CRP是典型促炎應(yīng)激指標(biāo)，由肝臟合成，炎癥刺激后產(chǎn)生，反映機(jī)體炎性損傷程度，一般正常健康人CRP水平較低，而在細(xì)菌感染、炎癥損傷后, CRP濃度明顯上調(diào)。研究[15]指出, SLE疾病進(jìn)程中, CRP表達(dá)呈明顯上調(diào)，且LN伴多種免疫學(xué)異常，包括多克隆B細(xì)胞激活, T淋巴細(xì)胞功能異常等, T細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，抗原呈遞細(xì)胞功能發(fā)生改變，引起淋巴細(xì)胞多克隆活化，導(dǎo)致RHF、抗核抗體等自身抗體產(chǎn)生，以活動(dòng)期更為典型。本研究納入所有LN患者均為活動(dòng)期患者，治療前采集血清標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，患者血CRP、IL-17、RHF均處于較高水平，與Wang等[16]測(cè)定的正常健康人有明顯區(qū)別，表明LN患者自身抗體及炎癥因子異常增多，可引起組織免疫復(fù)合損傷，加重LN病情，因此必須重視LN的免疫抑制干預(yù)。

潑尼松與環(huán)磷酰胺均為目前治療LN的常用藥物[17-18], 其中潑尼松為人工合成糖皮質(zhì)激素類藥物，具明顯抗過(guò)敏及抗炎作用，可抑制炎癥滲出，降低血管壁細(xì)胞膜通透性，抑制單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等具吞噬功能細(xì)胞因子釋放，發(fā)揮免疫抑制及抗炎效應(yīng)，同時(shí)組胺類物質(zhì)釋放有明顯抑制作用，目前廣泛應(yīng)用于SLE治療中。鄧菲等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用潑尼松治療LN對(duì)改善免疫功能有積極的作用。但也有學(xué)者[20]指出，部分患者單獨(dú)應(yīng)用潑尼松療效不佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)居多。Houssiau等[21]發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療LN療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物。環(huán)磷酰胺系臨床常用免疫抑制劑，屬人工合成烷化劑，可抑制淋巴細(xì)胞及T細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞免疫，同時(shí)對(duì)淋巴母細(xì)胞抗原刺激反應(yīng)存在抑制作用，可阻止免疫球蛋白及抗體產(chǎn)生[22]。本研究中，對(duì)照組單用潑尼松治療，觀察組加用環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且療程結(jié)束時(shí)免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均降低，補(bǔ)體C3、C4上升，其水平變化幅度均大于對(duì)照組; 同時(shí)，觀察組腎功能改善優(yōu)于對(duì)照組，炎癥因子下調(diào)幅度大于對(duì)照組，分析可能與二者聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)化抗炎、抗過(guò)敏及免疫抑制效應(yīng)，改善患者腎功能及免疫功能有關(guān)。此外, 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，主要與環(huán)磷酰胺存在降白細(xì)胞作用，可與糖皮質(zhì)激素所引起的白細(xì)胞上升產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制此類不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療LN療效肯定，可改善LN機(jī)體免疫功能及腎功能，下調(diào)CRP、RHF、IL-17等炎癥因子水平，且安全性較好。