阿帕替尼單藥三線治療二線化療失敗晚期結(jié)直腸癌臨床觀察

吳進(jìn)兵，胡 波，邱亞展，楊家梅

(1．新縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 信陽 465550；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)第3大惡性腫瘤。近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率不斷上升，并呈年輕化趨勢[1]。迄今，氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗仍是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3]，但二線治療失敗后尚無確切有效的治療方法。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一類小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)阻斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前阿帕替尼主要被用于治療二線治療失敗的胃癌等胃食管結(jié)合部腫瘤，在結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等治療中也顯示出良好的療效和耐受性[4]。本研究通過觀察分析38例二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者使用阿帕替尼單藥治療的療效和安全性，探討晚期結(jié)直腸癌三線治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年9月至2018年10月新縣人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院二線治療失敗后使用阿帕替尼單藥治療的晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)病理確診為結(jié)直腸腺癌；TNM分期Ⅳ期；有可測量靶病灶；年齡>20歲；既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康方案(包括FOLFOX、FOLFIRI、XELOX方案等)治療失敗；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；未合并控制不佳的高血壓；無嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或凝血功能障礙。

1.2 治療方法所有患者給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)500mg單藥口服治療，早餐后單次給藥，治療期間如發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)則將劑量減至250 mg，出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)或再次出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)立即停藥。根據(jù)口服阿帕替尼時(shí)血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)將患者分為AFP陽性組和AFP陰性組。

1.3 觀察指標(biāo)1)近期療效：治療1周期根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率；2)生存情況：以住院隨訪、門診隨訪及電話隨訪等形式進(jìn)行隨訪。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間是指從治療開始至PD或死亡時(shí)間。總生存時(shí)間為從治療開始至死亡時(shí)間；3)不良反應(yīng)：觀察并記錄患者治療中出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)，按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 4.03進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料38例晚期結(jié)直腸癌患者中，年齡23～78(53.8±12.9)歲；男21例，女17例；按口服阿帕替尼前血清AFP是否高于正常值分為AFP陽性組(15例)和AFP陰性組(23例)，2組年齡、性別、ECOG評(píng)分、腫瘤分化程度和腫瘤部位等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 AFP陽性組和AFP陰性組患者臨床病理特征比較 n(%)

2.2 近期療效38例患者均可評(píng)價(jià)近期療效，其中CR 0例(0.0%)、PR 1例(2.6%)、SD 22例(58.0%)、PD 15例(39.5%)，2.6%，疾病控制率60.5%。AFP陽性組和AFP陰性組有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.072、0.376)。

2.3 生存情況38例患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2.2個(gè)月，中位總生存時(shí)間為5.8個(gè)月。AFP陽性組中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為2.1(95%CI:0.74～3.46)個(gè)月，AFP陰性組為2.7個(gè)月(95%CI:1.85～2.89)，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.441)。AFP陽性組中位總生存時(shí)間為4.6(95%CI：3.88～5.32)個(gè)月，低于AFP陰性組的6.5個(gè)月(95%CI:5.40～7.60)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。見圖1、2。

圖1 AFP陽性組和AFP陰性組疾病無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 AFP陽性組和AFP陰性組總生存曲線比較

2.4 不良反應(yīng)38例患者均可評(píng)估不良反應(yīng)，其中絕大多數(shù)為輕度，Ⅲ、IV級(jí)不良反應(yīng)僅4例(10.5%)，其中1例因手足綜合征、1例因嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)停藥。無論AFP是否陽性，使用阿帕替尼的患者中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)均為繼發(fā)性高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制和乏力。AFP陽性組和AFP陰性組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 AFP陽性組和AFP陰性組患者臨床病理特征比較 n(%)

注：1)為2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，約1/4的患者在就診時(shí)就因已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，且即使行手術(shù)治療，仍有半數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)科治療在晚期結(jié)直腸癌中占據(jù)重要地位。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線、二線治療后，患者通常體力狀態(tài)較差，對(duì)化療難以耐受，且對(duì)既往治療藥物存有耐藥問題，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)有效的三線治療方案。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一類小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-2，通過競爭性結(jié)合胞內(nèi)結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路；此外，阿帕替尼還可能同時(shí)具有部分抑制大多酪氨酸激酶活性的作用，從而發(fā)揮強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤增殖、遷移作用[5-6]。

目前國內(nèi)有關(guān)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌的研究較少。本研究結(jié)果顯示，38例患者阿帕替尼單藥治療有效率2.6%，疾病控制率60.5%，AFP陽性組和AFP陰性組有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AFP陽性組和AFP陰性組中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。APF陽性組中位生存時(shí)間顯著低于AFP陰性組(P<0.05)。所有患者的不良反應(yīng)均較輕，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這表明AFP陰性患者可能是阿帕替尼治療的獲益人群。陳兵[7]也嘗試使用阿帕替尼單藥應(yīng)用于二線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，同樣將患者分為AFP陽性組和AFP陰性組，總有效率2.7%，疾病控制率27%，且AFP陰性患者生存優(yōu)勢明顯。這與本研究結(jié)果相近。而許翠洋等[8]對(duì)二線或二線以上化療失敗的患者進(jìn)行阿帕替尼治療，總有效率15.8%，疾病控制率63.5%。近期療效優(yōu)于本研究，這可能與該研究入組患者ECOG評(píng)分較低(0～2分)有關(guān)，而本研究中ECOG評(píng)分為0～3分。

在安全性方面，我們觀察到絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)僅4例(10.5%)，其中1例因手足綜合征、1例因嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)停藥。繼發(fā)性高血壓、手足綜合癥和蛋白尿是與抗血管生成治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)事件。正常組織血管中的VEGF對(duì)于正常血壓的維持具有重要作用，抑制VEGF信號(hào)通路可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素和一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管收縮，從而引起外周阻力升高和血壓升高[9]，這可能是阿帕替尼引起繼發(fā)性高血壓的主要機(jī)制。蛋白尿的產(chǎn)生通常與濾過屏障受損有關(guān)，VEGF信號(hào)通路抑制可導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞核系膜細(xì)胞受損，使濾過膜通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生[10]。而手足綜合征則被認(rèn)為是限制血管后皮膚重建減少的結(jié)果[11]。

總之，阿帕替尼可以使二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間延長，并且具有耐受性較好等特點(diǎn)。但由于本研究樣本量小，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究加以證實(shí)。