化療所致Ⅳ度血小板減少診治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

柯傳慶，彭恩蘭，夏 婷，胡奇風(fēng)，熊 勰

(解放軍第94醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330002 )

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，就中晚期腫瘤而言，是控制病情進(jìn)展的主要方法。多數(shù)化療藥都有骨髓抑制，表現(xiàn)為三系細(xì)胞減少。我院收治的2014年6月至2018年6月間167例腫瘤化療后出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，血小板< 25×109·L-1，嚴(yán)重危及生命，經(jīng)積極綜合治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料167例患者中，男113例，女54例；年齡19～77歲；肺癌55例，結(jié)腸癌34例，胃癌20例，惡性淋巴瘤16例，食管癌12例，鼻咽癌9例，宮頸癌7例，軟組織肉瘤7例，乳腺癌4例，卵巢癌3例，所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診，臨床分期均屬Ⅲ～Ⅳ期，化療前檢查血細(xì)胞、肝功能、腎功能、心電圖等均正常，KPS評(píng)分>70分，化療方案因病種不同而異，化療結(jié)束后定期復(fù)查血細(xì)胞。

1.2 分度與處置方法血小板減少分度參照WHO抗腫瘤藥急性及亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本組以血小板計(jì)數(shù)為例，以化療后復(fù)查最低值判斷，Ⅳ度：血小板<25×109·L-1。處置方法：重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoientin，rhTPO)15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1皮下注射；成份輸血；靜脈使用止血藥；大劑量皮質(zhì)激素地塞米松磷酸鈉10～20 mg·d-1、靜脈滴注、3～5 d；防治感染、加強(qiáng)護(hù)理；強(qiáng)化支持、提高機(jī)體免疫能力；密切觀察血液分析各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.3 療效判斷及停藥標(biāo)準(zhǔn)顯效：無(wú)出血癥狀且血小板數(shù)量恢復(fù)正常；良效：無(wú)出血癥狀且血小板數(shù)量≥75×109·L-1、或在原有水平基礎(chǔ)上升>50×109·L-1；有效：基本無(wú)出血癥狀，血小板數(shù)量≥50×109·L-1、或在原有基本上升數(shù)量>30×109·L-1；無(wú)效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)或持續(xù)下降。停藥標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)出血癥狀且血小板數(shù)量≥100×109·L-1。以顯效+良效+有效計(jì)算總有效率

2 結(jié)果

分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3個(gè)時(shí)段觀察療效，≤7 d總有效率45.5%，8～14 d達(dá)到73.7%，但≥15 d仍有37例無(wú)效(其中2例因大咳血、便血最終死亡)，總有效率77.8%，無(wú)效率22.2%，死亡率1.2%。見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)段療效比較 n

3 討論

化療在腫瘤的綜合治療中卻十分重要，無(wú)論是根治性化療、姑息性化療、新輔助化療，還是術(shù)后輔助化療，很多都需要化療的參與，尤其是對(duì)中晚期腫瘤化療是重要的方法之一。化療藥物無(wú)靶向針對(duì)性，敵我不分，直接毒殺細(xì)胞，因此對(duì)正常細(xì)胞也同樣殺傷，多數(shù)藥物都有骨髓抑制反應(yīng)，特別是對(duì)代謝旺盛的骨髓細(xì)胞及骨髓造血微環(huán)境易造成強(qiáng)烈損傷，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白下降、血小板減少，由輕至重臨床分為Ⅰ～Ⅳ度。以血小板減少為例，Ⅳ度血小板減少計(jì)數(shù)<25×109·L-1，屬極重度抑制，臨床發(fā)生率約8.5%[1]，但后果非常嚴(yán)重，血小板是機(jī)體的重要凝血因子，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)定義外周血的血小板<75×109·L-1時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2]，<25×109·L-1時(shí)有自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，<20×109·L-1時(shí)有自發(fā)性出血的高度危險(xiǎn)，<10×109·L-1時(shí)則有自發(fā)性出血的極高度危險(xiǎn)性[3]。極度缺乏將引起皮下、黏膜、內(nèi)臟自發(fā)性出血，發(fā)生率達(dá) 63.6%，是導(dǎo)致腫瘤化療相關(guān)性死亡的重要原因之一[4]。該病的臨床表現(xiàn)為全身皮下點(diǎn)狀出血、紫斑、牙齦粘黏膜出血、鼻衄、血尿、便血、咳血、嘔血、腦出血及其他臟器出血，危及生命，需采取以下綜合措施。

細(xì)胞因子:刺激促使血小板生長(zhǎng)成熟、并增強(qiáng)其功能，一旦出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，立即皮下注射rhTPO 15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1。rhTPO是一種新的促血小板生長(zhǎng)因子，通過(guò)與其特異性受體結(jié)合，參與巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟，分裂成有功能的血小板，同時(shí)rhTPO也作用于早期干細(xì)胞，擴(kuò)大巨核祖細(xì)胞池，促進(jìn)干細(xì)胞進(jìn)入增殖周期[5]。本組分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3個(gè)時(shí)段觀察療效，≤7 d總有效率45.5%、8～14 d總有效率73.7%、≥15 d再上升幅度不明顯，只有77.8%，仍有37例無(wú)效，提示骨髓造血功能衰竭、病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不良，本組2例因呼吸道或消化道大出血最終死亡。化療致血小板減少低谷通常在第10～12天，而rhTPO提升血小板減少峰值恰在用藥后12 d，因此化療后使用不能有效預(yù)防血小板低谷，臨床醫(yī)師認(rèn)為對(duì)于有血小板減少史者應(yīng)采用更早的給藥方案，即化療前注射可能效果更好[6],刺激生長(zhǎng)為緊急救治的首要舉措。

成份輸血:輸注血小板是治療化療后血小板減少是引起出血最為有效的方法，也是最直接的補(bǔ)充手段，一直補(bǔ)充至安全范圍以上，可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為<10×109·L-1時(shí)即需輸注，實(shí)際臨床中有出血癥狀者即使血小板>25×109·L-1亦需輸注，但多次輸注后容易出現(xiàn)同種異型血小板抗體，導(dǎo)致繼發(fā)性輸注無(wú)效[7-8]，這也是部分病例反復(fù)輸注而效果不好的原因。由于其不針對(duì)根本原因，僅是暫時(shí)緩解，且因輸血反應(yīng)、血源性感染、血源緊張、費(fèi)用偏高等影響[9-10]。理論上可以在化療前分離自身外周血中的血小板，待化療結(jié)束后再回輸，能起到較好效果，技術(shù)上無(wú)障礙，但在實(shí)際臨床中難以操作。

止血治療:當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25×109·L-1時(shí)凝血因子趨于耗盡，全身臟器均有自發(fā)性出血可能，應(yīng)及時(shí)使用止血藥，如合并皮下出血、牙齦出血、咳血、便血、腦出血時(shí)，應(yīng)積極靜脈使用較高強(qiáng)度止血藥，少數(shù)病例因短時(shí)間內(nèi)凝血機(jī)制衰竭，甚至來(lái)不及用止血藥即大出血致循環(huán)衰竭或顱內(nèi)大出血死亡。

糖皮質(zhì)激素:臨床常用地塞米松磷酸鈉10～20 mg靜脈滴注，每天1次，直至≥75×109·L-1，糖皮質(zhì)激素能夠提升骨髓增強(qiáng)造血功能，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖，促使骨髓巨核細(xì)胞成熟，大劑量激素可使血小板和纖維蛋白原增多，濃度升高，凝血時(shí)間縮短，升高血小板，有效改善化療后骨髓抑制[11-12]。對(duì)PLT減小癥、再生障礙性貧血、免疫源性血小板減小性紫癜等也有不同程度療效，同時(shí)還具調(diào)節(jié)免疫、減少破壞、抑制異常凋亡等作用[13-14]。

防治感染、隔離保護(hù):Ⅳ度血小板減少同時(shí)多合并重度白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞缺乏，機(jī)體抵抗能力已基本喪失或完全喪失，感染率明顯上升且極為嚴(yán)重[15-16]，必須盡早靜脈使用抗菌素預(yù)防或治療感染，粒細(xì)胞缺乏也是導(dǎo)致死亡的重要原因之一[17]，嚴(yán)重影響后續(xù)治療、延遲化療、降低療效。因此盡可能采取隔離保護(hù)措施、加強(qiáng)護(hù)理，減少交叉感染。

強(qiáng)化支持營(yíng)養(yǎng)、強(qiáng)化免疫系統(tǒng)功能重建，提升免疫能力、避免有創(chuàng)操作，密切觀察血液指標(biāo)變化，綜合處置有利于病情更好恢復(fù)。

化療所致血小板減少是臨床常見(jiàn)的劑量限制性不良反應(yīng)，導(dǎo)致藥物劑量下調(diào)或延遲化療時(shí)間，甚至終止化療，從而影響療效和生存[18]。在rhTPO之前臨床一直使用重組人白介素-11，其作用機(jī)制是直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化成熟，增加體內(nèi)血小板生成，但對(duì)其功能無(wú)明顯改善，且因其心臟毒性而受影響[19-20]。rhTPO是目前治療化療相關(guān)性血小板減少的最有效藥物，使用方便，療效確切，既可治療也可預(yù)防，已廣泛應(yīng)用于臨床。盡管如此對(duì)化療相關(guān)性血小板減少有較好防治措施，但化療前準(zhǔn)確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)仍然重要，選擇合適的方案和劑量，重視保護(hù)骨髓功能，及時(shí)調(diào)整劑量，降低相關(guān)性死亡。