高頻熱療聯(lián)合XELOX方案化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效和對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的影響

溫林春，朱信強(qiáng)，陸錫燕，尤傳文

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院腫瘤科,江蘇 宿遷 223800；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院普外科,江蘇 宿遷 223800)

結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率居第3位，死亡率為第5位。近年來，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率急劇升高，臨床上近一半的結(jié)直腸癌患者初次診斷已為晚期，而晚期結(jié)直腸癌的5 a生存率僅為10%[1-3]。多學(xué)科綜合治療目前已經(jīng)成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，XELOX方案化療作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，在XELOX方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向治療、抗血管生成治療、射頻熱療、放療、中醫(yī)中藥等綜合治療已經(jīng)成為治療的趨勢(shì)[4]，我科采用高頻熱療聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者，取得了很好的療效，且不增加化療的不良反應(yīng)，現(xiàn)將具體結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院腫瘤科2014年1月至2016年12月收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌患者79例，所有病例均為初治、住院化療患者，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)直腸癌患者，至少有一個(gè)可客觀測(cè)量病灶。79例患者依據(jù)治療方案的不同分為2組。治療組35例中，男24例，女11例；年齡(64.00±2.34)歲；原發(fā)灶：結(jié)腸13例，直腸22例；臨床分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期20例；KPS評(píng)分：≥70分28例，<70分7例。對(duì)照組44例中，男30例，女14例；年齡(67.00±1.89)歲；原發(fā)灶：結(jié)腸18例，直腸26例；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期25例；KPS評(píng)分：≥70分35例，<70分9例。2組患者性別、年齡、原發(fā)灶、臨床分期和KPS評(píng)分等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法2組晚期結(jié)直腸癌患者共79例均采用XELOX方案化療：奧沙利鉑100 mg·m-2，d1+卡培他濱 2 000 mg·m-2, d1～14，21 d為1周期，共6～8周期。治療組35例患者在XELOX方案化療同時(shí)聯(lián)合高頻熱療：治療溫度為41～43 ℃，每次治療45～60 min，每周2次，每化療周期共2～4次熱療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療后4～6周行腹部增強(qiáng)CT掃描或腹部MRI增強(qiáng)掃描進(jìn)行評(píng)價(jià)，近期療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。不良反應(yīng)按照美國(guó)癌癥研究所制定的CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)檢測(cè)采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行， 記錄各組治療前、后的VEGF水平。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較治療組有效率為80.00%(28/35), 局部控制率為94.29%(33/35)，均高于對(duì)照組的56.82%(25/44)、77.27%(34/44)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.745,P=0.029；χ2=4.380,P=0.036)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組不良反應(yīng)比較所有患者均無治療相關(guān)性死亡，2組患者的不良反應(yīng)均較輕，主要為Ⅰ、Ⅱ度，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和周圍神經(jīng)毒性。治療組發(fā)生胃腸道反應(yīng)10例，骨髓抑制7例，外周神經(jīng)毒性4例；對(duì)照組胃腸道反應(yīng)12例，骨髓抑制8例，周圍神經(jīng)毒性4例。2組治療后血清VEGF水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療組患者發(fā)生熱療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為局部皮膚疼痛(4例)、皮下脂肪硬結(jié)(2例)，均可以耐受。

2.3 2組血清VEGF水平比較治療前，治療組和對(duì)照組患者血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.367,P=0.177)。2組患者治療后血清VEGF水平均低于治療前, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=24.292,P<0.001；t=21.051,P<0.001)。治療后，治療組患者血清VEGF水平低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.310,P<0.001)。見表2。

表2 2組治療前后血清VEGF水平變化 ng·L-1

3 討論

腫瘤多學(xué)科綜合治療已經(jīng)成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，以化療為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療的推廣和應(yīng)用極大提高了晚期結(jié)直腸癌的治療效果，改善了患者的生活質(zhì)量[5]。目前標(biāo)準(zhǔn)一線化療在晚期結(jié)直腸癌治療中的基石地位無可動(dòng)搖，但是隨著基因組學(xué)的研究深入，晚期結(jié)直腸癌的各種基因或染色體特征性改變被逐漸揭開，發(fā)現(xiàn)部分基因的變化與治療方案或藥物關(guān)系密切[6]。因此，目前化療聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐單抗等靶向治療較單純化療相比明顯提高患者的有效率和生存率。另外，深部熱療、射頻消融治療、生物治療與化療的聯(lián)合同樣展現(xiàn)了非常好的應(yīng)用前景[7]。

熱療作為一種物理療法，具有不良反應(yīng)輕微、安全性較高、與放化療配合應(yīng)用有協(xié)同作用等優(yōu)點(diǎn)。熱療在臨床上常常用來與放化療配合使用，增加放療和化療的敏感性。高熱與藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腫瘤具有定向協(xié)同治療作用,并可減輕不良反應(yīng),特別是癌痛[8]。吳學(xué)勇等[9]采用局部熱療同步聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌取得了58.3%的有效率和6.5個(gè)月的中位生存時(shí)間。

腫瘤血管生成與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，惡性腫瘤侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，抗血管生成治療作為一種不同于常規(guī)抗瘤治療的新策略已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。VEGF及其受體促進(jìn)腫瘤血管生成的作用通過信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)相互聯(lián)系，相互影響，共同調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)行為。阻斷VEGF表達(dá)的靶向治療已經(jīng)成為結(jié)直腸癌新的治療策略。抗血管生成治療可協(xié)同放化療進(jìn)行，這樣可以進(jìn)一步提高放化療的療效，具有廣闊的應(yīng)用前景和價(jià)值。

在本研究中，我們觀察了高頻熱療聯(lián)合XELOX方案化療的療效及對(duì)晚期結(jié)直腸癌血清VEGF水平的影響，結(jié)果顯示，高頻熱療聯(lián)合化療較單純化療明顯提高了腫瘤患者的近期療效，且不良反應(yīng)不僅未見明顯增加，還有減少的可能。同時(shí)本研究結(jié)果還顯示，高頻熱療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療安全性非常高，未見明顯熱療的皮膚軟組織損傷，同時(shí)化療的不良反應(yīng)無明顯改變，關(guān)鍵是聯(lián)合治療的療效較標(biāo)準(zhǔn)化療明顯提高。其中作用機(jī)制為熱療和化療藥物相互增敏，在抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡上形成互補(bǔ)。該方案是晚期結(jié)直腸癌采用多學(xué)科綜合治療的最佳模式。

另外，在本研究中，我們還觀察到高頻熱療聯(lián)合化療治療的患者的血清VEGF水平下降較單純化療患者下降更明顯，進(jìn)一步驗(yàn)證了晚期結(jié)直腸癌患者血清VEGF水平的改變與預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，是一個(gè)非常好的預(yù)后因子。

總之，多學(xué)科綜合治療是晚期結(jié)直腸癌的治療趨勢(shì)，高頻熱療聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌展示了非常好的應(yīng)用前景，同時(shí)安全性較高，適合臨床開展。