低分子肝素鈉聯合華法令治療對婦科惡性腫瘤術后DVT防治作用研究

向 麗,王中顯,龔世雄,王 平

(武漢市第一醫院婦產科,湖北武漢 430000)

深靜脈血栓(DVT)多形成于下肢，是婦科惡性腫瘤患者治療過程中常見的一種并發癥，若發生后未及時治療，會導致下肢功能障礙，嚴重時血栓脫落并隨血液循環至肺部，可引發肺栓塞，嚴重影響患者的預后，甚至給患者生命安全帶來威脅[1]。據統計，血栓是導致惡性腫瘤患者死亡的第二大原因，而惡性腫瘤也是DVT形成的獨立危險因素[2]，因此，采取有針對性且有效的預防和治療措施至關重要。在手術后DVT發病機制的研究中，機體抗血小板聚集能力的降低及血栓形成被認為發揮了至關重要的作用，其中同型半胱氨酸(Hcy)和血小板活化指標P選擇素(P-selection)均參與了血栓的形成，并且可作為血栓形成的特異度分子標志物[3]。目前臨床在預防DVT形成上主要采取抗凝藥物和物理兩種措施，抗凝藥物主要有普通肝素和低分子肝素，后者由于具有半衰期長、生物利用度高、不具有胎盤透過性等優點在臨床應用更為廣泛，即便是妊娠期患者也可應用[4]。華法令是一種臨床最為常用的雙香豆素類抗凝藥物，其抗凝作用主要是通過抑制維生素K依賴性凝血因子的形成而發揮的，但有關其聯合低分子肝素在婦科腫瘤術后DVT預防中的研究較少[5]。基于此，本研究則將低分子肝素鈉和華法令兩種藥物聯合應用與婦科腫瘤術后患者的抗凝治療中，觀察其在預防患者患者術后DVT形成中的效果，及其對患者血清Hcy和P-selection水平的影響，從而為其臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年9月至2017年7月由本院收治的144例婦科惡性腫瘤術后患者為研究對象進行研究。研究對象納入標準：(1)年齡>18歲；(2)需手術治療的婦科惡性腫瘤患者，包括卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌等；(3)凝血功能正常；(4)術前多普勒超聲檢查無DVT。排除標準：(1)血管存在嚴重硬化者；(2)患有下肢靜脈炎者；(3)合并由充血性心力衰竭等引起的下肢水腫或肺水腫者；(4)近期凝血功能障礙或重要臟器有活動性出血者；(5)下肢皮膚存在開放性傷口或皮膚感染者。采用隨機數字表法將所有患者隨機分為對照組72例和聯合組72例，兩組患者年齡、疾病類型、手術方式等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準，且均在患者知情同意下進行，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 對兩組患者均給予基本預防措施，包括勤翻身，盡早下床活動，多飲水，術后適當抬高下肢等，同時指導患者家屬給予患者下肢腓腸肌、比目魚肌、踝關節等人工按摩。術后12 h開始對兩組患者應用低分子肝素鈉注射液(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，H20090246,0.3 mL:3 200 IUaXa)治療，皮下注射，2 500 IU/次，1次/d。聯合組患者在上述治療基礎上聯合給予華法令鈉片(上海信宜藥廠有限公司，國藥準字H31022123，2.5 mg×6 s)口服治療，首次服用2.5 mg，1次/d，服用1～3 d，根據凝血時間調整劑量為2.5～5 mg/d。當凝血酶原時間的國際標準化比值為2.0～3.0時,停用低分子量肝素鈉注射液。兩組患者均連續治療3個月。

1.3觀察指標 觀察并記錄兩組患者術后治療期間DVT發生率，治療前、治療2周后凝血指標包括：凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、血小板計數(PLT)；下肢周徑、血液流變學指標(全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、血漿黏度)；檢測并比較兩組患者治療前、治療2周血清Hcy及P-selection水平變化情況。觀察并記錄兩組患者出血事件的發生情況。

應用彩色索普勒超聲測定DVT，DVT的診斷標準為[6]：術后患者雙側或一側下肢出現突發的腫脹、疼痛、活動受限、增粗、行走和站立疼痛加劇、腘窩壓痛、腓腸肌壓痛、淺靜脈怒張、皮膚溫度升高等癥狀和體征，血管彩色多普勒超聲檢查有充盈缺損現象及血流不暢；血管腔無法被壓縮，顯示其中有團塊；對遠端肢體壓迫后血流速度無明顯變化。下肢周徑測量：在膝關節上15 cm處用皮尺測量下肢周徑。凝血指標檢測：采集患者血液樣本3 mL，置于0.109 mol/L枸緣酸鈉抗凝試管中，應用日本Sysmex CA-1500凝血四項分析儀測定PT、APTT；采用凝血酶比濁法檢測FIB，試劑來自于GIAGNOSTTCA STAGO；采用美國雅培公司的CD-1600血細胞儀檢測PLT。血液流變學指標檢測：抽取患者空腹肘靜脈血，采用LBY-N6型血液流變儀(中國天津天美公司)檢測血液流變學指標；血清Hcy及P-selection檢測：抽取患者肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min后留取上層血清，采用酶聯免疫法測定，Hcy試劑盒由上海妍謹生物科技有限公司提供，P-selection試劑盒由上海杏宜生物科技有限公司提供，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

2 結 果

2.1兩組患者DVT發生率比較 住院治療期間，聯合組共計4例發生DVT，發生率為5.56%；對照組共計13例發生DVT，發生率為18.06%。兩組比較差異具有統計學意義(χ2=5.403，P=0.020)。

2.2治療前后兩組患者凝血功能指標比較 治療前兩組患者各項凝血功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后PT、APTT較治療前均顯著延長，且聯合組明顯長于對照組，D-D、FIB較治療前則顯著降低，且聯合組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療前后PLT相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3治療前后兩組患者血液流變學指標比較 治療前兩組患者各項凝血功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、血漿黏度較治療前均顯著降低，且聯合組全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組全血中切黏度相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療后凝血功能指標比較

注：與治療前相比，*P<0.05

2.4治療前后兩組患者下肢周徑比較 對照組治療后下肢周徑較治療前明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)，聯合組則無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)，且聯合組治療后下肢周徑顯著小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療后血液流變學指標比較

注：與治療前相比，*P<0.05

表4 兩組患者治療前后下肢周徑比較

注：與治療前相比，*P<0.05

2.5兩組患者出血事件發生情況比較 對照組治療過程中3例發生出血，出血發生率為4.17%；聯合組7例發生出血，出血發生率為9.72%。兩組患者出血發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.719，P=0.190)。

2.6治療前后兩組患者血清Hcy、P-selection水平比較 治療前兩組患者血清Hcy和P-selection水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療2周后兩組血清Hcy和P-selection較治療前均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且聯合組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血清Hcy、P-selection水平比較

注：與治療前相比，*P<0.05

3 討 論

DVT是指由血流緩慢、血液高凝狀態、靜脈壁損傷等多種因素導致的血液在深靜脈中非正常凝結，屬于下肢靜脈回流障礙類疾病，若不及時診斷和處理，多數會發展形成血栓后遺癥，甚至并發肺栓塞，長時間影響患者生活質量，并有可能造成極為嚴重的后果。惡性腫瘤和DVT之間的關系近年來受到越來越多學者的關注。國外有學者研究指出，相比非惡性腫瘤患者，惡性腫瘤患者DVT的形成風險要高6～7倍，惡性腫瘤是DVT形成的獨立危險因素[7-8]。惡性腫瘤患者DVT形成最主要的因素可能是腫瘤細胞激活機體的凝血系統，導致血液呈現高凝狀態，從而誘發血栓形成。幾乎所有類型的腫瘤細胞都會對凝血系統產生激活作用，婦科惡性腫瘤也不外例外。據統計，婦科惡性腫瘤患者術后8 d內靜脈血栓栓塞(VTE)的發生率約為23%，術后1個月內接近40%，術后3個月內超過35%[9]。婦科惡性腫瘤手術患者術后DVT發生的原因可能為：(1)腫瘤細胞分泌黏附分子、炎癥因子等活性物質，激活凝血系統，促使血液呈現高凝狀態；(2)盆腔靜脈密集，且與直腸、膀胱、生殖系統等的靜脈相通，盆腔容易出現淤血，使血流回流速度減慢；(3)術中血管內膜受損；(4)手術時間過長；(5)術后應用止血藥物；(6)術中失血量過高；(7)術后臥床時間過長[10-11]。因此，對婦科惡性腫瘤手術患者術后盡早采取抗凝治療對于降低DVT發生風險，改善患者預后具有重要意義。

抗凝藥物是目前臨床常用的DVT預防措施，其中低分子肝素是臨床應用最為廣泛且效果較好的靜脈血栓預防和治療藥物。低分子肝素是由普通肝素經裂解形成的平均相對分子質量在(40～60)×103的較小的第二代肝素，其主要通過對凝血酶的這一直和凝血活性因子Xa的抑制作用來發揮抗凝作用。相比普通肝素，低分子肝素注射吸收好、生物利用度高、半衰期長、出血不良反應少且無需實驗室監測，其活性/抗凝血活性是普通肝素的2～4倍，皮下注射給藥的生物利用度幾乎為100%，應用方便，每天1次即可。有研究指出，低分子肝素類藥物可使得術后DVT的發生率降低超過70%，且不會增加出血的發生風險[12]。除低分子肝素外，華法令口服也是抗凝治療歷史最長且應用最為廣泛的DVT預防和治療措施，美國心臟學會和美國心臟病學院共同發表的華法令治療應用指南中明確指出DVT是最為主要的華法令治療以適應證。華法令可通過抑制肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等依賴維生素K類凝血因子的合成來發揮作用，使凝血酶原時間延長，從而可抑制血栓形成[13]。但由于凝血因子Ⅱ的半衰期較長，可達60～72 h，而凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期僅6～24 h，因此，華法令需要服用2～3 d后才發揮抗凝效果。臨床往往先對患者應用低分子肝素治療，然后聯合應用華法令，待監測凝血酶原時間的國際標準化比值穩定在2.0～3.0時停止應用低分子肝素鈉。本研究結果顯示，聯合應用低分子肝素和口服華法令治療的聯合組DVT發生率為5.56%，顯著低于單純應用低分子肝素治療的對照組的18.06%；聯合組治療后APTT、PT、FIB及D-D凝血指標改善也相比對照組更為顯著，且聯合組全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度顯著低于對照組，差異有統計學意義；治療后下肢周徑無明顯增加，但對照組患者下肢周徑較治療前則明顯增加，提示低分子肝素鈉和華法令口服的聯合預防措施對婦科惡性腫瘤術后患者DVT的形成中相比單純應用低分子肝素更為有效，其可顯著改善患者術后的凝血功能和血液流變性。此外，比較兩組患者出血事件發生率結果顯示差異無統計學意義，說明聯合華法令口服治療，并根據凝血酶原時間監測結果來調整藥物劑量并不會增加出血不良反應的發生風險。

在手術后患者DVT的形成中，體內血小板活化、血小板聚集性增強發揮著關鍵性的作用。P-selection是細胞膜黏附蛋白中選擇素家族的成員，主要存在于血管內皮細胞的Weibel-Palade小體內和血小板α顆粒膜表面，后者是血液中P-selection的主要來源，臨床以血液中P-selection的含量來判斷機體血小板活化狀態，并將血液中的P-selection作為血小板活化及血栓形成的特性性分子標志物[3]。Hcy是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，可促進動脈粥樣硬化的發生和發展。有研究者指出，高水平Hcy是靜脈血栓性疾病發生的獨立危險因素，高Hcy可通過抑制血管內皮細胞生長、促進血管平滑肌細胞增殖等作用，導致血管內皮損傷，并打破機體凝血系統和纖溶系統的平衡，使血液處于高凝狀態，進而促進血栓的形成[14]。國內有學者研究指出，高血Hcy水平與DVT發生的風險很高存在正相關關系[15]。基于此，筆者進一步對低分子肝素聯合華法令口服聯合治療對婦科惡性腫瘤術后患者血清Hcy和P-selection水平影響進行觀察，結果顯示，聯合組和對照組患者治療后血Hcy和P-selection均較治療前顯著降低，且治療后聯合組患者血Hcy和P-selection也顯著低于對照組，提示Hcy和P-selection與患者術后DVT的形成密切相關，而且低分子肝素和華法令能通過促進其水平的降低來達到有效預防DVT形成的目的。

4 結 論

低分子肝素鈉聯合華法令治療對于行手術治療的婦科惡性腫瘤患者術后DVT的形成具有顯著的效果，其有利于改善血液高凝狀態，加速靜脈血流回流速度，從而有利于減少血栓的形成。