成纖維細胞生長因子受體4研究進展

林潔 龍喜帶

[專家介紹]龍喜帶，醫學博士、教授、博/碩士研究生導師，國際UPTODTAE臨床顧問翻譯指導專家、廣西特聘專家、廣西高校卓越學者、廣西新世紀人才工程第二層次人選、上海市曙光學者、湖北省光谷高科技園區光谷學者，是中國抗癌協會腫瘤病理學專業委員會青年委員、廣西抗癌協會腫瘤病理學專業委員會副主任委員。主要研究方向為肝癌的分子流行病學、臨床病理學與發病學，作為項目負責人共獲國家自然科學基金資助項目4項（含面上項目2項）和廣西自然科學基金4項（含重點項目和創新團隊項目各1項），在Nature Genetics、Cancer Cell、Hepatology、Epidemiology等國際知名雜志發表論著26篇，出版醫學專著12部，以第一完成人獲得國家教育部國務院學位辦博士生學術新人獎 1項和廣西自 ? ? ? ? 然科學獎二等獎2項，是Hepatology、Journal of Hepatology等雜志的通訊評委。

【摘要】 成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）是成纖維細胞生長因子受體家族成員之一，在細胞周期、細胞凋亡、DNA損傷與修復中發揮著重要的調控作用。FGFR4在不同個體中存在遺傳多態性，這種遺傳多態性影響其結構與功能，與乳腺癌等人類疾病的發生發展密切相關。綜述FGFR4基因結構、功能以及FGFR4在人類疾病發生發展中的作用及可能機制，對指導臨床治療有積極作用。

【關鍵詞】 FGFR4;遺傳多態性;乳腺癌

中圖分類號：R730.53 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.07.001

【Abstract】 ? Fibroblast growth factor receptor 4（FGFR4） is a member of the fibroblast growth factor receptor family，which plays an important role in cell cycle，cell apoptosis，DNA damage and repair.The genetic polymorphism of FGFR4 exists in different individuals，which affects its structure and function and is closely related to the occurrence and development of human diseases such as breast cancer.This article reviews the structure and function of FGFR4 gene and the role and possible mechanism of it in the occurrence and development of human diseases，which will play an active role in guiding clinical treatment

【Key words】 FGFR4;genetic polymorphism;breast cancer

成纖維細胞生長因子受體4（Fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4）為一種受體型酪氨酸激酶，具有調控細胞周期、細胞凋亡、DNA損傷與修復的重要功能，近年來的研究表明FGFR4在不同個體間存在遺傳多態性，并與人類疾病如乳腺癌等密切相關。現就FGFR4結構與功能、遺傳多態性和FGFR4與人類疾病的關系進行梳理。

1 FGFR4結構與功能

成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）為穿膜的酪氨酸激酶受體，屬于免疫球蛋白基因超家族成員之一，其基因定位于染色體5q35.1，長度約為11.3 kb，含有18個外顯子。分布于多種細胞上的膜蛋白，其免疫 球 蛋 白 結 構 域 Ⅲ 僅 有IgⅢc一 種 形 式。而其結構域由變異區（細胞外）、保守區（結合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）、結合區（與FGFR結合）、跨膜區（單次）及酪氨酸激酶區（細胞內）5部分組成[1]。目前已發現了FGFR1/FGFR2/FGFR3/FGFR4/FGFR5，5種FGFR受體，FGFs均在共同受體KLO-tho的幫助下與肝素及FGFRs結合形成復合物，引起FGFR的胞內激酶區自磷酸化而活化STAT3信號通路，發揮調節細胞增殖、細胞的分化和細胞的轉移能力[2]。FGFR4的信號通路在生理狀態下受到嚴格地控制，其在胚胎發育期或組織修復時嚴格的表達，但出生后表達量明顯下降，且主要在腎上腺及肺組織中表達。在成人中通常表達于損傷后再生修復的肌成纖維細胞中，一旦其信號失調將導致腫瘤的發生發展、腫瘤的增殖、腫瘤的存活及腫瘤的轉移[3]。

2 FGFR4遺傳多態性

FGFR4基因的激活突變在實體腫瘤中是比較少見的（包括乳腺癌在內），Bange等[4]的研究發現，FGFR4蛋白中的第388位氨基酸位于高度保守的PTK結構域的跨膜區內，其中的SNP位點的堿基G向A進行轉變，導致第388位氨基酸由原來的甘氨酸轉變成了精氨酸，此結構的改變可增強酪氨酸激酶的活性，進而造成FGFR4蛋白的病理、生理功能的改變。Arg388密碼子的首個堿基存在單核苷酸多態性，并與多種類型的惡性腫瘤密切相關。基礎研究發現，在小鼠模型中的FGFR4 基 因內 引 入Arg388等位基因，可使胚胎成纖維細胞的轉化速度加快，而轉化后的細胞則表現出較強的運動和浸潤能力，同時小鼠的乳房腫塊的大小和數量均明顯增加，并加速了腫塊的發生發展且開始向肺部遷移。FGFR4基因中存在Y367C變異位點，其酪氨酸殘基被半胱氨酸取代，這增加了FGFR4的二聚作用，導致其受體的激活，影響腫瘤的進展，被認為是致癌性轉換的首要因素[5]。當MDA-MB453細胞中出現Y367C突變時，對 FGFR4基因的特異性配體刺激及拮抗性抗體不敏感;Y367C突變可引起自發性二聚作用，使FGFR4基因可以不依賴配體的刺激而持續地激活。研究者在乳腺浸潤性小葉癌組織內發現 FGFR4基因存在 V510M 的多態位點，但是在其他類型乳腺癌患者中，沒有觀察到類似這種突變的現象，故其重要性尚不確定。綜上所述，FGFR4基因的多態性，雖不能增加乳腺癌的患病風險，但卻可以增加腫瘤細胞的侵襲和轉移能力，導致患者預后不良。

3 FGFR4與人類疾病的關系

3.1 FGFR4與乳腺癌的關系 Stadler等人[6]在MDA-MB-231的人類乳腺癌細胞模型的研究中發現，Gly388下調LPA受體EDG-2，可終止磷脂酰肌醇3-激酶依賴的LPA，誘導AKT的活化功能，進而抑制腫瘤細胞的侵襲能力。FGFR4中的基因Arg388可通過FGFR4受體的內在活化，使FGFR4的異常信號發生持續的激活，由此增加乳腺癌的侵襲能力[7]。FGFR4在乳腺癌中高表達，且其在第388密碼子上存在Gly388和Arg388兩種基因的多態性，然而其中的Arg388和乳腺癌的相關性還存在一定的分歧，并不能增加個體患乳腺癌的風險[8]。André等[9]研究發現，乳腺癌中MDA-MB453細胞中Y367的突變將導致FGFR4的特異性配體刺激和拮抗性抗體不敏感，引發FGFR4形成二聚體而持續激活，增強MAPK信號通路，促進細胞增殖，誘發腫瘤的形成。Batschauer等[10]對巴西的乳腺癌患者的研究亦發現G388A的多態性與乳腺癌的組織學分級，患者年齡，淋巴結轉移情況，Her-2、ER、PR及TP53的表達率無顯著關聯，但攜帶G388A突變型基因的患者出現死亡和轉移的風險明顯增加。Thussbas等[11]對慕尼黑316例乳腺癌患者進行FGFR4基因的分型時發現，攜帶Arg388等位基因且淋巴結轉移陽性的患者無瘤生存期和總生存期顯著降低。Wei等[12]應用Snapshot法檢查747名乳腺癌患者中FGFR4 SNP rs1966265及rs351855進行基因分型，結果顯示FGFR4 SNPrs351855與FGFR4蛋白表達上調是造成乳腺癌患者預后差的一個獨立因素。Jiang等[13]對黑龍江省747名乳腺癌患者和716名健康對照者進行FGFR4基因型中的rs1966265和rs351855分型，發現FGFR4基因型中的SNP rs1966265和rs351855與中國北方人患乳腺癌的易感性相關。與Thussbas等的研究相反，Jezequel等[14]對法國乳腺癌患者的研究指出攜帶G388R基因型的患者并同時出現淋巴結轉移陽性的，與其無病生存期無明顯相關性。而Bange等[4]對84例慕尼黑乳腺癌患者行FGFR4基因分型時也發現攜帶突變型Arg388基因型的患者與腫瘤的Her-2的過度表達相一致，但與患者的年齡、腫瘤的分期、淋巴結轉移狀況，ER/PR表達情況均無相關性。Becker等[15]對246例德國乳腺癌患者進行FGFR4基因分型，結果顯示Gly/Gly型占42.7%，Gly/Arg型占47.2%，Arg/Arg型占10.2%，這提示FGFR4基因型中的Arg388D等位基因并不增加小腫瘤（直徑<20 mm）乳腺癌患者的淋巴結轉移風險。與Becker相反，Naidu等[16]的研究結果卻顯示Arg388基因型與淋巴結轉移有顯著相關性。對于FGFR4在乳腺癌中異常表達的情況，其有效的治療方法是通過阻斷胞內激酶域信號的傳遞或阻斷胞外配體和受體相結合，從而抑制FGFR4基因所介導的增殖信號通路。小分子的酪氨酸激酶抑制劑（FGFR4特異性小分子抑制劑）的功能就是通過阻斷細胞內激酶同ATP結合的活性，最終阻斷腫瘤細胞的增殖信號[17]。Zhao等[18]在對藥物的研究中發現并證實了JNJ-42756493和LY2874455兩種抑制劑可通過抑制細胞中的FGF/FGFR信號通路，阻遏細胞的增殖，抑制腫瘤的生長。吳薇[19]使用魚藤素在人乳腺癌細胞及斑馬魚模型中的體內體外抗腫瘤機制的研究中發現魚藤素可通過下調FGFR4在下游PI3-AKT和MAPK通路中的主要成員的蛋白水平，來誘導腫瘤細胞的凋亡，抑制斑馬魚胚胎的發育。因小分子酪氨酸激酶抑制劑的靶向性能稍低，而特異性較高的單克隆抗體EGFR、HER2等受體的單克隆抗體已經運用于臨床治療。其中Bange等[20]的研究發現鼠源性抗FGFR4的單克隆抗體10F10可以很好地阻斷野生型FGFR4基因的信號轉導，增加阿霉素在FGFR4異常高表達的乳腺癌中的敏感性。Ye等[21]在對多種惡性腫瘤的治療研究中發現靶向FGFR的短鏈RNA寡核苷酸適配體（ShRNA）因具有高選擇性和高親和力而能夠抑制腫瘤的增殖。ShRNA能顯著抑制胃癌、結直腸腺癌的增殖、轉移，抑制腫瘤的生長，而對于橫紋肌肉瘤亦可以抑制其腫瘤細胞的增殖及腫瘤的發生，誘導肺腺泡橫紋肌肉瘤的死亡。但對ShRNA的研究還處于初期研究階段，尚未能運用于臨床指導治療。

3.2 FGFR4與其他疾病的關系 FGFR4在肺腺癌、星形細胞膠質瘤、橫紋肌肉瘤等腫瘤中均發現有激酶域激活的突變。Crose等[22]的研究發現橫紋肌肉瘤患者中有7%～8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550兩個位點有持續激活的突變，通過活化STAT3途徑下游的信號通路，使其磷酸化AKT和EPK的能力下降，使腫瘤的侵襲性增加。Shimada等[23]的研究發現有三分之一的食管鱗狀細胞癌患者有FGFR4的異常表達，而Zhou等[24]的研究也顯示80%以上的惡性外周神經鞘瘤患者中出現FGFR4的過表達，兩者均提示患者的生存期縮短，預后不良。Hagel等[25]在對肝癌患者預后的研究中發現大約30%的肝癌患者中有FGFR4基因異常高表達的，其預后比較差。而在胃癌、卵巢漿液性癌、結直腸腺癌中因有FGFR4基因的過表達而呈現出較高的侵襲性，若能抑制FGFR4基因的信號通路則可顯著降低腫瘤的侵襲性，這提示FGFR4可作為腫瘤的潛在治療靶標[26]。Tanuma等[27]對頭頸部的鱗狀細胞癌患者進行手術后隨訪觀察5年，發現三分之二的患者攜帶純合子FGFR4 Arg388和突變型TP53的均已經死于腫瘤，而百分之九十幾的患者因含有純合子FGFR4 Gly388和野生型TP53，生存期明顯延長，這說明Arg388可降低患者的存活率，并可作為口腔鱗狀細胞癌的預后預測因子。

4 展望

FGFR4與乳腺癌的相關性研究仍有較多待解決的問題，作為酪氨酸激酶受體，其在細胞的信號傳導通路中發揮著重要的作用。FGFR4多態性位點與乳腺癌的侵襲能力以及治療抵抗相關。人們通過許多的研究發現了FGFR4對腫瘤預后的預測及靶向藥物的治療方面有了很大的進展，有些靶向藥物已經應用于臨床進行抗腫瘤治療，但其作用機制仍未十分明確，對FGFR4的蛋白結構、病理生理功能仍需進一步的更深入研究，以期為乳腺癌的早期診斷及靶向藥物治療提供新的價值。

參 考 文 獻

[1] ?王明，孫震宇，黃禮年.FGF/FGFR信號通路在肺鱗癌靶向治療中的研究進展[J].腫瘤防治研究，2016，43（7）：638-644.

[2] ?Desal A，Adjei AA.FGFR Signaling as a Target for Lung Cancer Therapy[J].Thorac Oncol，2016，11（1）：9-20.

[3] ?Lu C，Huguley S，Cul C，et al.Effects of FGFR Signaling on cell Proliferation and Differentiation of Apert Dental Cells[J].Cells Tissues Organs，2016，201（1）：26-37.

[4] ?Bange J，Prechtl D，Cheburkin Y，et al.Cancer progression and tumor cell motility are associated with the FGFR4 Arg（388） allele[J].Cancer Res，2002，62（3）：840-847.

[5] ?Ruhe JE，Streit S，Hart S，et al.Genetic alteration in the tyrosine kinase transcriptome of human cancer cell lines[J].Cancer Res，2007，67（23）：11368-11376.

[6] ?Stadler CR，Knyazev P，Bange J，et al.FGFR4 GLY388 isotype suppresses motility of MDA-MB-231 breast cancer cells by EDG-2 gene repression[J].Cell Signal，2006，18（6）：783-794.

[7] ?Cho SH，Shin MH，Kweon SS，et al.FGFR4 Arg388 polymorphism is a poor prognostic factor for resected stage IIIcolon cancer[J].Cancer Res，2015，75（15 Supplement）：3407.

[8] ?白夏楠，姜永冬，龐達.FGFR4基因多態性與乳腺癌相關性研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（22）：1840-1844.

[9] ?André F，Cortés J.Rationale for targeting fibroblast growth factor receptor signaling in breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2015，150（1）：1-8.

[10] Batschauer AP，Cruz NG，Oliveira VC，et al.HFE，MTHFR，and FGFR4 genes polymorphisms and breast cancer in Brazilian women[J].Mol Cell Biochem，2011，357（1-2）：247-253.

[11] Thussbas C，Nahrig J，Streit S，et al.FGFR4 Arg388 allele is associated with resistance to adjuvant therapy in primary breast cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（23）：3747-3755.

[12] Wei W，You Z，Sun S，et al.Prognostic implications of fibroblast growth factor receptor 4 polymorphisms in primary breast cancer[J].Mol Carclinog，2018，57（8）：988-996.

[13] Jiang Y，Sun S，Wei W，et al.Associantion of FGFR3 and FGFR4 gene polymorphisms with breast cancer in Chinese women of Heilongjiang province[J].Oncotarget，2015，6（32）：34023-34029.

[14] Jezequel P，Campion L，Joalland MP，et al.G388R mutation of the FGFR4 gene is not relevant to breast cancer prognosis[J].Br J Cancer，2004，90（1）：189-193.

[15] Becker N，Nieters A，Chang-Claude J.The fibroblast growth factor receptor gene Arg388 allele is not associated with early lymph node metastasis of breast cancer[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2003，12（6）：582-583.

[16] Naidu R，Har YC，Taib NA.Polymorphism of FGFR4 Gly388Arg does not confer an increased risk to breast cancer development[J].Oncol Res，2009，18（2-3）：65-71.

[17] 宋艷寧，張赫然，尹東東，等.超小分子酪按酸激酶抑制劑在癌癥靶向治療的研究進展[J].中國藥學雜志，2016，51（3）：165-171.

[18] Zhao G，Li WY，Chen D，et al.A novel，selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors that shows a potent broad spectrum of antitumor activity in several tumor xenograft models[J].Mol Cancer Ther，2011，10（11）：2200-2210.

[19] 吳薇.魚藤素通過作用FGFR4通路誘導乳腺癌細胞凋亡及抑制斑馬魚胚胎發育機制探討[D].廣州：華南理工大學，2014.

[20] Bange J，Niewoehner J，Dem Siepen PA，et al.FGFR4 antibodies：U.S.Patent 8，394，927[P].2013-3-12.

[21] Ye Y，Jiang D，Li J，et al.Silencing of FGFR4 could influence the biological features of gastric cancer cells and its therapeutic value in gastric cancer[J].Tumour Biol，2016，37（3）：3185-3195.

[22] Crose LE，Etheridge KT，Chen C，et al.FGFR4 blockade exerts distinct antitumorigenic effects in human embryonal versus alveolar rhabdomyosarcoma[J].Clin Cancer Res，2012，18（14）：3780-3790.

[23] Shimada Y，Okumura T，Takei Y，et al.Role of fibroblast growth factor receptors in esophageal squamous cell carcinoma[J].Esophagus，2016，13（1）：30-41.

[24] Zhou W，Du X，Song F，et al.Prognostic roles for fibroblast growth factor receptor family members in malignant peripheral nerve sheath tumor[J].Oncotarget，2016，7（16）：22234-22244.

[25] Hagel M，Miduturu C，Sheets M，et al.First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway[J].Cancer Discov，2015，5（4）：424-437.

[26] Ishiwata T，Yoshimura H，Matsuda Y，et al.Fibroblast growth factor receptor-4（FGFR4） as a novel therapeutic target for pancreatic cancer[J].Cancer Res，2016，76（14 Supplement）：4577.

[27] Tanuma J，Izumo T，Hirano M，et al.FGFR4 polymorphism，TP53 Mutation and their combinations are prognostic factors for oral squamous cell carcionoma[J].Oncology reports，2010，23（3）：739.

（收稿日期：2019-05-03 修回日期：2019-05-28）