曲美他嗪對缺血性心肌病伴心力衰竭患者心功能的影響

熊挺淋 張麗莎 劉濤 王浩宇 周振宇 趙景宏 覃夏川 張榮驛

(南充市中心醫院心內科·川北醫學院第二臨床醫學院，四川 南充 637000)

缺血性心肌病(ICM)是指由于長期心肌缺血導致心肌局限性或彌漫性纖維化，從而產生心臟收縮和(或)舒張功能受損，引起心臟擴大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列臨床表現的臨床綜合征。心力衰竭往往是ICM發展到一定階段必然出現的表現，早期進展緩慢，一旦發生心力衰竭進展迅速，嚴重影響病人生活質量，甚至危及生命。ICM合并心力衰竭患者在改善冠脈供血的同時需治療心力衰竭，改善冠脈供血的藥物包括β-受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道拮抗劑，能改善心力衰竭遠期預后的藥物包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑。然而在臨床治療過程中，某些患者存在相對或絕對禁忌使用以上藥物，從而使治療效果下降。曲美他嗪優化心肌能量代謝，尤其是抑制游離脂肪酸氧化，加強心肌葡萄糖代謝有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游離脂肪酸代謝，使游離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產生能量，在冠狀動脈病變而心肌供氧受到限制時提高氧利用度，產生更多的高能磷酸鍵，以緩解心肌缺血癥狀并維持心肌存活和心臟功能。研究表明慢性心力衰竭患者應用曲美他嗪可以改善部分心功能〔1～3〕。本研究排除β-受體阻滯劑和ACEI/ARB對ICM伴心力衰竭患者心功能的影響，旨在觀察曲美他嗪對ICM患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2016年10月至2017年11月南充市中心醫院收治的ICM伴心力衰竭患者84例。診斷標準：有明確冠心病史，至少有1次或以上心肌梗死(有Q波或無Q波心肌梗死)；心臟明顯擴大；心功能不全征象和(或)腦利鈉肽前體(proBNP)升高。按照《醫學統計學》(第 6 版)〔4〕附錄隨機數字表將患者分為曲美他嗪組42例(男22例，女20例，年齡42～78歲)、對照組42例(男23例，女19例，年齡39～76歲)。兩組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：①年齡<80歲；②β-受體阻滯劑和ACEI/ARB使用禁忌證者；③經患者同意后簽訂隨訪協議書。排除標準：①年齡>80歲；②合并有其他心血管疾病，如高血壓、心臟瓣膜病；③已給予藥物治療；④心功能Ⅳ級、急性左心力衰竭；⑤急性心肌梗死；⑥惡性心律失常。

1.3治療方案 兩組均按診療指南標準化治療，曲美他嗪組在標準化治療基礎上加用曲美他嗪20 mg，3次/d。兩組治療周期均為12個月。

1.4觀察指標 在治療前及治療后6、12個月測定兩組心率、proBNP、6 min步行距離、左室射血分數(LVEF)及左室舒張末期內徑(LVEDD)。心率取24 h動態心電圖的心率平均值；proBNP(Roche公司試劑盒)；6 min步行距離：記錄在6 min內步行最大距離；經胸心臟彩超測量LVEF及LVEDD(飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀)

1.5統計學方法 使用SPSS17.0統計軟件進行單因素方差分析、t檢驗。

2 結 果

曲美他嗪組治療后6、12個月心率和proBNP較治療前明顯降低，6 min步行距離明顯增加(P<0.05)；治療后6個月LVEF和LVEDD較治療前差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月LVEF明顯升高、LVEDD明顯減小(P<0.05)。對照組治療后12個月，6 min步行距離明顯增加(P<0.05)。治療后6個月，曲美他嗪組心率、LVEDD稍低于對照組，LVEF稍高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月，曲美他嗪組心率、LVEDD明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)。治療后6、12個月，曲美他嗪組6 min步行距離明顯大于對照組，proBNP明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后各指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

ICM是冠心病的一種特殊類型，多數患者存在嚴重冠狀動脈多支病變，甚至彌漫性病變及不同程度心律失常，若未及時診治，嚴重影響患者生命健康及生活質量，甚至可出現猝死〔5〕。由于心肌長期慢性缺血缺氧，造成能量供應不足，從而出現心肌細胞功能與結構損傷。對于ICM伴心力衰竭患者，臨床治療主要以改善冠脈供血、改善心功能為主，從而防止心功能惡化，提高患者活動耐受性及生活質量，最終達到改善遠期預后、降低死亡率為治療原則，冠脈介入治療、抗血小板凝集、抗心肌缺血、調脂、改善心室重構等作為常規治療方案以緩解其臨床癥狀。隨著冠脈介入技術日益成熟，有研究發現急性心肌梗死早期開通心外膜大血管的有效灌注，可挽救瀕死心肌，減少或延緩心力衰竭的出現，改善已有心力衰竭患者的心功能〔6〕。但延遲開通血管并不能有效阻止ICM的發生，及不能真正改善患者生活質量,而只有改善心肌水平的組織細胞代謝才能真正改善生存率，降低死亡率。臨床實驗證實，β受體阻滯劑和ACEI等藥物可顯著改善急性心肌梗死的心肌重構,可從阻斷神經內分泌的角度極大地減少患者病死率、病殘率和住院率,但心力衰竭仍呈進行性發展。而心力衰竭的發生發展又與心肌缺血密切相關,急性心肌梗死后梗死周邊心肌細胞的凋亡持續相當長一段時間〔7〕,因此同時改善心肌的代謝尤為重要。研究表明，冠心病患者基礎心率維持在60次/min左右，可顯著降低冠心病并發癥及死亡率。本研究結果間接證明曲美他嗪能改善冠脈供血。

曲美他嗪是一種優化心肌能量代謝的藥物,具有改善心肌細胞代謝,提高組織對缺氧的耐受力，消除氧自由基〔8〕，改善心功能,起到保護心臟而不影響血流動力學的作用。曲美他嗪可部分阻斷脂肪酸β氧化途徑,有效控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,減少心肌細胞能量代謝中對氧的需求,降低細胞內Na+、Ca2+超載和酸中毒,降低活性氧簇的生成積聚和氧化應激水平;此外,曲美他嗪還能促進游離脂肪酸合成磷脂,參與細胞膜的構建,減少心肌細胞凋亡,抑制心室重構,并通過保存缺血細胞內的能量代謝防止細胞內腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平下降，在維持細胞內環境穩定的同時確保離子泵的功能完善和跨膜鈉-鉀泵正常轉運,保護細胞收縮功能和限制氧自由基造成的細胞溶解和內膜損傷〔9〕。多項臨床試驗結果表明,曲美他嗪可減輕心絞痛癥狀，改善運動耐量,在心絞痛、ICM等的治療中發揮重要作用,具有療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應少等優點,是治療冠心病安全有效的藥物〔10,11〕。曲美他嗪通過抑制肉毒堿棕櫚酰基轉運酶-1或激活丙酮酸脫氫酶，從而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化促進細胞內的脂肪酸向葡萄糖轉化進而可以提高葡萄糖的利用率，在促進細胞新陳代謝的同時抑制脂肪酸氧化引起的不良反應。Fragasso等〔12〕運用雙盲交叉設計的方法將12例心力衰竭患者隨機分成安慰劑組和治療組，均標準運用血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、長效硝酸酯類藥物和利尿劑，治療組加用曲美他嗪，90 d為1個周期對心功能情況予以評估，結果顯示治療組紐約心臟病協會心功能分級和LVEF均明顯改善，磷酸肌酸三磷酸腺苷比值較對照組增加了33%。磷酸肌酸三磷酸腺苷比值作為一項心肌能量代謝指標，對心力衰竭患者的預后有一定預測作用。因此曲美他嗪在臨床應用從單用于治療冠心病拓展到心力衰竭的輔助治療中。本研究結果充分說明，加用曲美他嗪治療ICM伴心力衰竭患者的療效確切，有助于改善心功能，提高生活質量。

綜上，當ICM伴心力衰竭患者禁忌使用β-受體阻滯劑和ACEI/ARB時，加用曲美他嗪治療可改善冠脈供血、增加患者運動耐量、改善心功能。