早期充分液體復蘇達標后不同液體負平衡量對膿毒性休克預后的影響

徐彥立 張思森 劉青 魏義勝

1鄭州市第六人民醫院急診科（鄭州450000）；2鄭州人民醫院急診科（鄭州450003）

2018年《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》對膿毒性休克（septic shock，SS）患者推薦盡可能早期實施充分的液體復蘇，已有許多研究證實實施入院6 h 內早期目標導向治療（early targetguided therapy，EGDT）可以使病死率下降，已成為SS的標準治療方法［1］，但EGDT 達標后繼續正平衡液體補給并不能繼續升高平均動脈壓（MAP），反而會加重患者心臟腎臟負荷，導致肺間質和肺泡的水腫，因此，主張EGDT 達標后實施液體負平衡量，且已有多個臨床研究認為EGDT 達標后實施液體負平衡量有助于改善預后［2］。但每天采用多少負平衡量為最佳目前尚未明了，相關的前瞻性研究較少。彭良善等［3］采用回顧性研究發現EGDT 達標循環穩定后給予液體負平衡量可降低器官功能障礙發生率及病死率，但具體多少液體負平衡量更為適宜，該文并沒有涉及。本文采用前瞻性的研究方法，對SS 患者在EGDT 達標后隨機分為3 組，分別給予不同液體負平衡量5 d，之后比較其療效及預后指標的差異，旨在探討EGDT 達標后最佳負平衡量，為臨床治療方案提供循證學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象2016年3月至2018年12月在鄭州市第六人民醫院重癥監護病房（ICU）選取收治的早期（發病＜24 h）SS 患者150 例。納入標準：（1）年齡18～75 歲；（2）符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》中關于SS的診斷標準［4］，至少符合以下4 項之一：①MAP＜60 mmHg；②中心靜脈壓（CVP）＜8 mmHg 或機械通氣患者CVP＜12 mmHg；③中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）＜70 %或混合靜脈血氧飽和度（SvO2）＜65 %；④尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續2 h 以上；（3）急性生理和慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分≥12 分，多器官功能障礙綜合征（MODS）評分≥5 分；（4）患者于6 h內通過EGDT 達到設定治療目標且至少在ICU 存活5 d 以上；（5）患者及家屬簽署知情同意書。

排除標準：（1）在ICU 治療未超過5 d 轉院、死亡、自動出院或緊急手術；（2）既往有嚴重高血壓、心源性休克、瓣膜嚴重關閉不全、嚴重心律失常、嚴重阻塞通氣功能障礙（PaCO2＞60 mmHg）、重度肺動脈高壓等不適合快速液體復蘇者；（3）合并慢性肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重慢性終末期器官功能衰竭、不可逆的臨終狀態、自身免疫性疾病、急性嚴重顱腦損傷，格拉斯哥昏迷指數（GCS）評分＜5 分；（4）凝血功能障礙，有明顯出血傾向，不能行有創操作；（5）有明確內臟嚴重損傷并活動性出血尚未行手術治療；（6）妊娠及哺乳期婦女。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎治療對所有患者積極查尋病因進行原發病治療，保持呼吸道通暢，必要時行氣管插管和呼吸機。應用抗生素之前留取相關細菌學培養和藥物敏感試驗體液標本，在結果出來之前入住ICU 1 h 內根據患者原發病及本地病原菌流行趨勢先給予經驗性廣譜抗生素治療。對合并急性腎功能不全的患者行持續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。

1.2.2 早期共同EGDT 治療第一步搶救階段（液體正平衡）盡早啟動EGDT，經中心靜脈通路快速輸入等滲晶體液（乳酸林格氏液和生理鹽水），合并低蛋白血癥的患者，適量補充白蛋白。首個1 h內輸液1 000～1 500 mL，3 h 內至少輸注30 mL/kg的晶體液。同時適當應用去甲腎上腺素注射液0.05～0.2 μg/（kg·min）經微量泵注射，必要時加用多巴胺注射液2～20 μg/（kg·min）經微量泵注射。力爭于6 h內達到EGDT目標：CVP達8～12 mmHg，機械通氣者CVP達12～15 mmHg，MAP ≥65 mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），ScvO2≥70%或SvO2≥65%。優先達到次序為CVP→MAP→ScvO2。如果液體復蘇后CVP 和MAP 達標，組織低灌注得到糾正，而ScvO2仍未達標，血紅蛋白＜70 g/L 時，可靜脈輸注濃縮紅細胞懸液使血紅蛋自濃度達到70～90 g/L，使血細胞比容＞30%。如果ScvO2還未達標，可靜脈滴注多巴酚丁胺注射液5～20 μg/（kg·min），直至ScvO2達標。

第二步優化穩定階段（液體平衡）：患者在入ICU 6～24 h 內給予控制性液體復蘇，達到出入量基本平衡，穩定EGDT 目標至24 h。對于在第1 個24 h 內達標的患者，作為研究對象，參與下面的分組研究；對于在第1 個24 h 內未達標的患者，繼續實施EGDT，不參與本文的研究。

1.2.3 EGDT 達標后分組治療第三步降級階段（液體負平衡）：選取在第1 個24 h 內達標的患者隨機分成3 組，采用前瞻性研究方法，在第2 個24 h開始分別接受3 種不同液體負平衡量方案持續5 d。A 組（50 例）將患者液體入量控制在（前24 h顯性失液量-250 mL/d）；B 組（50 例）將患者液體入量控制在（前24 h 顯性失液量-500 mL/d）；C 組（50 例）將患者液體入量控制在（前24 h 顯性失液量-750 mL/d）。適當靜脈輸注血管活性藥物［去甲腎上腺素0.05～0.5 μg/（kg·min）或多巴胺5～20 μg/（kg·min）］，以達到在液體負平衡量情況下維持EGDT 達標狀態。

1.3 觀察指標3 組患者在入ICU 后均應用床邊心電監護儀（飛利浦IntelliVue MP40），常規留置鎖骨下靜脈中心靜脈置管（7F，Arrow，USA）和股動脈脈搏指示劑連續心排血量（PICCO）導管（4F，Pulsion Medical Systems），持續監測血流動力學指標，用經肺熱稀釋法測定胸腔內血容積指數（ITBVI）和血管外肺水指數（EVLWI），采用美國Premier 3000 型血氣生化分析儀測ScvO2和血乳酸；記錄復蘇前及負平衡量治療5 d 后的心率、MAP、CVP、心臟指數（CI）、ITBVI、EVLWI、肺血管通透性指數（PVPI）、氧合指數（PaO2/FiO2）、ScvO2、氨基末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）、紅細胞比容（HCT）、血乳酸；精確統計每天顯性失液量和液體入量；記錄復蘇前及負平衡量治療5 d 后的疾病嚴重程度評分：APACHEⅡ評及序貫器官衰竭（SOFA）評分；統計負平衡量治療5 d 內血管活性藥物及利尿藥用量；記錄機械通氣時間、住ICU 時間，隨訪28 d 內并發癥發生率及病死率。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（）表示，偏態分布數據比較前經變量轉換為正態。3 組間比較采用完全隨機設計多個樣本均數比較的方差分析，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料3 組患者復蘇前基線資料比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 3 組患者復蘇前基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data before resuscitation among the three groups （n=50）±s

表1 3 組患者復蘇前基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data before resuscitation among the three groups （n=50）±s

項目心率（次/min）MAP（mmHg）CVP（mmHg）ITBVI（mL/m2）EVLWI（mL/kg）PVPI（%）cTnI（μg/L）NT-proBNP（ng/L）HCT（%）CI［L/（min·m）］ScvO2（%）PaO2/FiO2（mmHg）血乳酸（mmol/L）APACHEⅡ評分（分）SOFA 評分（分）A 組114±6 52.8±4.4 5.56±1.09 745±50 13.4±1.4 4.1±0.9 2.17±0.61 1 697±320 47.9±3.4 2.65±0.33 57.7±6.1 231.8±21.1 6.30±1.81 20.3±3.5 9.9±2.1 B 組117±5 50.9±4.4 5.57±1.05 740±49 13.6±1.9 4.4±0.6 2.22±0.67 1 754±319 46.8±3.6 2.73±0.31 58.5±6.3 228.5±19.4 6.59±1.71 20.7±3.6 10.5±1.9 C 組117±8 52.3±3.9 5.36±0.77 739±54 13.5±2.4 4.0±0.4 2.16±0.67 1 618±336 46.5±2.9 2.77±0.25 59.3±4.8 227.1±23.3 6.54±1.40 21.2±3.1 10.4±2.3

2.2 液體負平衡5 d后臨床指標B組患者的心率、MAP、CVP、ITBVI、EVLWI、PVPI、cTnI、NT-proBNP、血乳酸、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、機械通氣時間、住ICU 時間及呋塞米用量均低于A 組（P＜0.05），B 組患者的HCT、CI、ScvO2、PaO2/FiO2及液體負平衡5 d 內血管活性藥物用量均高于A組（均P＜0.01）。B 組患者的心率、HCT、血乳酸、APACHEⅡ評分、SOFA評分、機械通氣時間、住ICU時間及液體負平衡5 d 內血管活性藥物用量均低于C 組（P＜0.05），B 組患者的MAP、CVP、ITBVI、EVLWI、PVPI、cTnI、NT-proBNP、CI、ScvO2、PaO2/FiO2及呋塞米用量均高于C 組（P＜0.05）。A 組患者的MAP、CVP、ITBVI、EVLWI、PVPI、cTnI、NTproBNP、機械通氣時間及呋塞米均用量高于C 組（P＜0.05），A 組患者的ScvO2及PaO2/FiO2均低于C組（均P＜0.01）。見表2。

2.3 臨床轉歸治療后28 d內，B 組患者的總并發癥發生率及病死率均低于A 組（P＜0.05）。而B 組與C 組患者的總并發癥發生率及病死率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；同時A 組與C 組患者的總并發癥發生率及病死率相比，差異也無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 3 組患者液體負平衡后5 d 后臨床指標的比較Tab.2 Comparison of clinical indicators of patients in the 3 groups 5 days after negative fluid balance（n=50）±s

表2 3 組患者液體負平衡后5 d 后臨床指標的比較Tab.2 Comparison of clinical indicators of patients in the 3 groups 5 days after negative fluid balance（n=50）±s

指標心率（次/min）MAP（mmHg）CVP（mmHg）ITBVI（mL/m2）EVLWI（mL/kg）PVPI（%）cTnI（μg/L）NT-proBNP（ng/L）HCT（%）CI［L/（min/m2）］ScvO2（%）PaO2/FiO2（mmHg）血乳酸（mmol/L）APACHEⅡ評分（分）SOFA 評分（分）機械通氣時間（d）住ICU 時間（d）負平衡5 d 內用藥量（mg）去甲腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺呋塞米A 組88.7±14.7 84.3±9.8 10.44±0.94 869±46 7.90±1.39 3.56±0.54 1.48±0.44 1 527±173 37.2±2.9 2.99±0.20 69.8±3.1 281.5±36.2 2.38±0.86 15.4±3.8 7.9±3.0 7.4±1.7 13.7±2.4 53.8±23.9 649±173 601±211 35.0±11.9 B 組79.7±7.9 75.1±7.1 9.14±0.67 811±36 5.72±1.44 2.28±0.38 1.32±0.29 1 290±204 39.9±3.0 3.41±0.30 73.0±2.9 314.1±36.3 1.76±0.44 12.9±3.1 5.7±2.6 5.2±1.7 12.2±2.1 68.8±29.0 817±268 719±205 27.1±9.8 C 組86.2±10.7 68.2±5.3 8.51±0.45 791±36 5.11±0.84 2.02±0.47 1.15±0.29 1 035±153 41.2±3.0 3.03±0.40 71.5±2.5 296.8±38.7 2.12±0.85 15.1±4.0 6.9±2.8 6.5±2.3 13.3±2.2 91.4±35.7 1012±368 853±276 22.9±9.7 P 值A 組vs.B 組＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 A 組vs.C 組＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＞0.05＜0.01＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 B 組vs.C 組＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05＜0.01＜0.05＜0.01＜0.05＜0.01＜0.01＜0.05＜0.05＜0.01＜0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05

表3 治療后28 d 內3 組患者并發癥及病死率的比較Tab.3 Comparison of complications and fatality rates among the 3 groups within 28 days after treatment 例

3 討論

SS 實質上屬于分布型休克，當機體遭受病原微生物及其毒素的感染刺激后，誘發機體免疫系統瀑布樣級聯反應，大量炎癥因子釋放。不僅釋放炎癥介質引起全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），同時釋放大量的抗炎介質導致機體內源性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）［5］，引起全身毛細血管床大量開放，毛細血管內皮通透性增加，血漿外滲，組織間隙水腫，血管舒張，體循環阻力降低，造成血流量重新分布［6］。患者機體內有效循環血容量不足，心輸出量減少，器官組織處于低灌注狀態［7］，會導致全身組織缺氧及代謝功能障礙而引起休克［8］。如不盡早進行充分有效的液體復蘇，會導致休克進一步惡化，失去搶救機會［9］。因此，對SS患者推薦進行EGDT［10］，根據Starling 曲線，通過EGDT 迅速補充有效循環血容量可使心臟前負荷增加，從而提高心輸出量，保證組織器官血液灌注及氧輸送，阻止器官功能進一步加重，使SS 患者30 d 病死率由46.5%降至30.5%，其療效已得到廣泛的認同［11］。但液體復蘇是一把雙刃劍，在EGDT 達標后，如繼續過多補液可能造成液體入量多于出量，超負荷的液體會滲透到組織間隙，反而會加重患者組織器官水腫，尤其是加重患者肺間質和肺泡的水腫，會增加氧彌散距離，加重缺氧及微循環障礙，最終導致急性肺損傷，甚至ARDS［12］，使得患者對機械通氣的依賴時間延長，不利于盡快地控制感染；同時還會引起血液稀釋、內環境紊亂、凝血障礙及氧合障礙等，最終導致病死率升高［13］。目前已有較多研究［14-15］證實，對于SS 患者EGDT 達到終點指標血流動力學穩定24 h 后持續的液體正平衡會增加患者病死率，隨后給予液體負平衡量（限制液體復蘇）有助于改善預后。而液體復蘇達標后液體負平衡量多少最為合適，目前國內外相關的臨床研究較少，國際上尚無統一的共識標準。

在本文的觀察指標中：（1）ITBVI 及EVLWI 反映患者的前負荷容量狀態［16］。肺泡內液和肺間質液的改變引起了血管外肺水的變化［17］。EVLWI 是直接反應肺水腫嚴重程度的定量指標［18］。SS 患者進展期瀑布樣釋放大量炎癥因子，造成肺泡-毛細血管膜受損，同時引起廣泛血管擴張，使肺毛細血管通透性增加，導致毛細血管內液體大量滲出至肺間質內或肺泡內，造成肺水腫，引起EVLWI 增高，降低肺的彌散和通氣功能［19］。因此，監測EVLWI可以更準確地指導液體復蘇［20］。（2）PVPI 直接反映了肺毛細血管通透性，間接反映了肺損傷的程度，正常范圍1.0 %～3.0 %。EVLWI 和PVPI的變化提示患者肺血管的通透性及肺水腫程度的變化，可作為判斷肺水腫是否存在及程度、指導臨床液體復蘇及預測臨床預后的重要指標。（3）cTnI、NT-proBNP 反應了SS 患者早期心肌損傷的嚴重程度，可以作為預測膿毒癥心肌損傷患者預后的指標［21］。cTnI、NT-proBNP 和動脈血乳酸聯合檢測，對SS 病情和預后有著非常重要的評估價值，其水平愈高提示患者預后愈差［22］。3 組患者治療前的EVLWI、PVPI 和cTnI、NT-proBNP 均明顯高于正常參考值，提示存在不同程度的肺水腫和心肌損傷。本文結果顯示，液體負平衡5 d 后，（1）3 組患者的容量指標MAP、CVP、ITBVI、EVLWI、PVPI、cTnI、NT-proBNP 表現為A 組＞B 組＞C 組，反應出隨著補液量的遞減，各個壓力指標、血管外肺水量、肺血管通透性、心肌損傷程度、心室負荷及室壁張力也隨之遞減，說明補液量減少有助于減輕肺水腫，減輕心肌損傷，降低心臟前負荷。（2）HCT 表現為A 組＜B 組＜C 組，說明液體負平衡有助于提升紅細胞的攜氧能力。（3）液體負平衡5 d 內血管活性藥物用量表現為A 組＜B 組＜C 組，顯示隨著補液量的減少，為保證重要器官的血供維持血壓的基本水平，血管活性藥物的用量需要相應逐級提高，利尿劑的用量逐級減少。（4）心率方面表現為A 組（88.7 ± 14.7）次/min＞B 組（79.7 ± 7.9）次/min，可能是A 組患者的心臟前負荷＞B 組，A 組患者的心功能受損后恢復慢于B 組。B 組（79.7±7.9）次/min＜C 組（86.2 ± 10.7）次/min，可能是C 組的補液量不足，導致心率代償性心率增快。B 組的心率比較接近生理狀態，更有利于改善心臟的射血功能。（5）CI、ScvO2、PaO2/FiO2方面表現為B 組高于A 組和C 組，血乳酸、APACHEⅡ評分、機械通氣時間、住ICU 時間方面表現為B 組低于A 組和C 組，說明B 組的液體負平衡能更好地提高心功能、組織器官氧合，降低血乳酸水平，縮短各項治療時間。（6）隨訪治療后28 d 內臨床轉歸，B 組患者的總并發癥發生率及病死率均低于A 組，差異有統計學意義；略低于C 組，但差異無統計學意義。提示B組的臨床結局最好，C 組一般，A 組最差。

綜上所述，A 組液體負平衡量（-250 mL/d）雖然保證了比較充足的心臟前負荷容量，血管活性藥物及利尿劑用量最少、用的時間最短，但加重了心臟負荷，肺水腫較重，延緩了心肌損傷的恢復，肺的順應性及氧合作用均受到了影響［23］；C 組液體負平衡量（-750 mL/d），可能是減少的液體量過多，導致心臟前負荷容量不足，減少心輸出量，雖然肺水腫較輕，但器官組織灌注相對不足，血管活性藥物及利尿劑用量最大、用的時間最長，心臟的射血功能及氧合指數并非最佳；而B 組的液體負平衡（-500 mL/d）克服了上述2 組的缺點，液體負平衡量適中，既保證器官組織的有效灌注，又不至于血液過度稀釋，減輕了肺水腫，獲得了更好的肺順應性和氧合，可能為相對適宜的液體負平衡量。但本研究的樣本量較小，對臨床指標及臨床預后的觀察時間較短。B 組的總并發癥發生率及病死率明顯低于A 組，而略低于C 組，但并沒有顯示統計學差異。因此，可以推測最佳液體負平衡量并不是（-500 mL/d），而是在-500～-750 mL/d 之間的某一數值，更科學的循證學依據有待擴大樣本量和延長觀察時間進一步探求。

目前，雖然早期脈波指示劑連續心排血量監測（PiCCO）監測已經成為SS 液體復蘇中首選監測方法，可為SS 早期液體復蘇提供心肺功能、血流動力學的可靠依據［24］，但需要有一定臨床經驗的醫師采取個體化的針對性措施隨機應變。對于初入臨床的醫師來說，需要有SS 液體復蘇標準化指南可循。欲建立SS的容量復蘇指南，就需要探討液體平衡量的多少。本研究結論EGDT 達標后液體負平衡量（-500 mL/d）較為適宜，為建立SS的容量復蘇指南提供了循證學依據。