皮肌炎合并慢性心力衰竭的橫斷面調查①

唐 超 蔡 琳 彭方琴 童 蘭 汪 漢

(西南交通大學附屬醫院 成都市心血管研究所 成都市第三人民醫院心內科，成都610031)

皮肌炎是一類以四肢近端肌肉無力為主要表現，同時伴隨骨骼、皮膚以及全身多個器官受累的結締組織疾病。心源性死亡是皮肌炎最重要、最常見的死因，其中，慢性心力衰竭是皮肌炎排名第一的死亡因素，可以解釋20%以上的死亡原因[1]。目前，國內外研究皮肌炎慢性心力衰竭的實驗非常少見，且多數研究存在以下幾個問題：研究質量不高，以病例報告或病例系列為主；研究樣本量較少，絕大多數研究樣本量少于40例；此外，不論對于心血管內科還是風濕免疫科醫師而言，皮肌炎合并慢性心力衰竭總是容易被忽視，難以得到最為恰當的處理[1-3]。因此，我們回顧了2006～2016年成都市第三人民醫院收治的成年皮肌炎合并慢性心力衰竭患者，旨在探討皮肌炎合并心力衰竭的患病率，評估這些患者心力衰竭的可能影響因素。

1 資料與方法

1.1資料 本研究選取人群來自成都市第三人民醫院2006～2016年間成年皮肌炎住院患者。共查詢到明確診斷皮肌炎患者543例，最終納入204例。本研究倫理批準單位為成都市第三人民醫院。

1.2方法

1.2.1排除標準 排除既往罹患慢性腎臟病、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、先天性心臟病、卒中、肝硬化以及近期行心臟手術的受試者；排除同時罹患其他結締組織疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化病、干燥綜合征、血管炎、原發性膽汁性肝硬化的患者，鑒于多發性肌炎、包涵體肌炎與皮肌炎的組織病理學表現不一致，本文未包含這些肌炎；此外，數據缺失的皮肌炎患者也被排除。

1.2.2診斷標準 皮肌炎的診斷依據Bohan等[4]提出的標準，主要依據患者癥狀、體征、肌酸激酶、肌電圖以及肌肉活檢確定；慢性心力衰竭的診斷標準依據2016年歐洲心力衰竭協會[5]提出的標準，即綜合病史、癥狀、體征以及生化、物理檢查，其中，對于不易確診的患者，我們進行了心臟彩超以及血清腦鈉肽檢查，心臟彩超檢查中左心室射血分數≤40%可診斷心力衰竭，而血清腦鈉肽<35 pg/ml或N末端腦鈉肽前體<125 pg/ml則排除心力衰竭，以確診真正的慢性心力衰竭。

1.2.3研究設計 本研究為橫斷面研究，課題組自制《結締組織疾病調查表》，收集皮肌炎相關數據，數據由3名心內科研究生錄入，2名心內科專科醫師負責核對。一般信息諸如年齡、性別、癥狀、體征及藥物使用均來源于病歷，實驗室指標均在受試者空腹8 h后進行抽血檢查，包括血常規、膽紅素、血蛋白、血脂、血清肌酐、空腹血糖、血尿酸、抗Jo-1抗體等。所有操作均由本院檢驗科專業人員進行。藥物使用是指入院前1個月之內使用了激素或者抗風濕類藥物。肺間質纖維化的檢測則通過薄層高分辨率螺旋CT完成。

1.2.4偏倚的控制 本研究采用多人錄入數據、專業人員校正、規范采樣減少測量偏倚；若數據的真偽性不能確定，則通過課題組內多人商討、回溯病例的方法減少回憶偏倚；采用多因素方法控制混雜。

2 結果

2.1皮肌炎患者基線數據 本橫斷面研究一共納入皮肌炎患者204例，其中7例罹患慢性心力衰竭，占比3.43%。研究中平均年齡(48.40±14.77)歲，其中女性136例，男性68例，男女比例為1∶2。這些受試者眶周皮疹、v形征、Gottron征、雷諾現象、抗Jo-1抗體陽性率以及入院前使用藥物的受試者占總人數的比率分別為：51.47%、35.29%、36.76%、8.82%、 3.92%和44.12%。

2.2皮肌炎合并/不合并慢性心力衰竭數據比較 與不合并慢性心力衰竭的皮肌炎患者相比，合并慢性心力衰竭的皮肌炎患者年齡較大(P=0.009)、心率較快(P=0.019)，總膽紅素(P=0.001)、間接膽紅素(P=0.032)、直接膽紅素(P=0.000)、空腹血糖(P=0.025)、血清肌酐(P=0.000)、血尿酸(P=0.000)等指標水平更高，而紅細胞計數水平(P=0.020)較低，均有統計學意義，見表1。

表1 皮肌炎合并/不合并慢性心力衰竭基線數據

Tab.1 Characteristic of dermatomyositis patients with/without chronic heart failure

Clinical characteristicWithout CHF(n=197)With CHF(n=7)PAge(year)47.90±14.4262.57±18.810.0091)Female/Male (n)133/643/40.225Systolic pressure (mmHg)117.74±15.69109.86±10.210.189Diastolic pressure (mmHg)72.92±12.0565.57±9.380.112Heart rate (b/min)86.02±11.6798.00±36.700.0191)Myalgia (yes/no)95/1021/60.123Arthralgis (yes/no)88/1092/50.468Orbital rash (yes/no)102/953/40.715V sign (yes/no)71/1261/60.425Gottron sign (yes/no)73/1242/51.000Raynaud phenomenon (yes/no)18/1790/71.000Red blood cell (109 L-1)4.10±0.503.59±1.630.0201)White blood cell (109 L-1) 7.17±3.516.53±2.880.632Total bilirubin (μmol/L)9.97±5.9117.61±11.610.0011)Direct bilirubin (μmol/L)3.73±4.277.31±5.130.0321)Indirect bilirubin (μmol/L)6.24±2.7810.30±6.610.0001)Total protein (g/L)63.20±7.8761.71±5.570.622Albumin (g/L)34.49±5.7732.39±6.780.346Fasting plasma glucose (mmol/L)4.82±1.065.74±1.240.0251)Serum creatinine (μmol/L)54.22±14.3886.33±45.710.0001)Serum uric acid (μmol/L)268.06±74.12461.14±203.020.0001)Total cholesterol (mmol/L)4.55±1.264.50±2.020.931Triglyceride (mmol/L)1.97±1.011.90±0.830.858Low density lipoprotein cholesterol (mmol/L)2.54±0.932.27±1.370.459High density lipoprotein cholesterol (mmol/L)1.21±0.441.39±0.450.295Hypertension (yes/no)18/1791/60.501Positive Jo-1 antibody (yes/no)8/1890/71.000Interstitial lung disease (yes/no)37/1603/40.138Drug use (yes/no)86/1114/30.702Glucocorticoid84/1134/30.468Methotrexate16/1811/60.461Cyclophosphamide7/1900/71.000Hydroxychloroquine16/1810/71.000Thiotrexate4/1930/71.000

Note：1)P<0.05.

表2 皮肌炎合并慢性心力衰竭的Logistic回歸分析

Tab.2 Logistic regression in dermyositis with chronic heart failure

VariablesBSEPOR95%CIConstant-6.6435.8250.2450.001Age 0.0460.0420.2681.0470.965,1.136Gender0.3501.1390.7581.4191.152,13.226Systolic pressure-0.0780.0710.2690.9250.804,1.062Diastolic pressure0.0050.0850.9501.0050.851,1.188Serum uric acid0.0150.0070.0341)1.0151.001,1.029Serum creatinine0.0110.0340.7341.0120.947,1.081Fasting plasma glucose0.6310.5170.2221.8790.682,5.176

Note：1)P<0.05.

圖1 血尿酸判別慢性心力衰竭的ROC曲線Fig.1 Receiver operating characteristic curve of dignos-ing chronic heart failure

2.3皮肌炎合并慢性心力衰竭的多因素分析 以是否存在慢性心力衰竭為因變量，在Logistic回歸模型中，我們校正了血尿酸、血清肌酐以及空腹血糖等變量，同時我們也校正了年齡、性別、收縮壓以及舒張壓等可能與心力衰竭相關的變量，結果提示血尿酸水平與慢性心力衰竭相關(P=0.034,OR=1.015)，見表2。

2.4皮肌炎合并慢性心力衰竭Logistic回歸檢驗 采用Hosmer-Lemeshow卡方檢驗，結果顯示卡方檢驗值為9.692，自由度為8，P值為0.287。說明該Logisitic回歸方程預測慢性心力衰竭的結果與實際結果相比差異沒有統計學意義，符合度良好。

2.5血尿酸對判別皮肌炎合并慢性心力衰竭的ROC曲線分析 設置慢性心力衰竭為二分類資料因變量，鑒定血尿酸水平對慢性心力衰竭的診斷意義。結果顯示，血尿酸曲線下總面積0.831，P值為0.003，95%可信區間0.665～0.996；ROC曲線最佳點則根據最大約登指數判定原則“敏感度+特異度-1”，發現血尿酸值為281.1 μmol/L時，約登指數最大，此時判定慢性心力衰竭的敏感度為85.7%，而特異度為57.4%，見圖1。

3 討論

大約20%的皮肌炎合并慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心包積液、肺動脈高壓以及非特異性心律失常等多種心血管疾病[3]，這些疾病可能導致大約46.3%的皮肌炎患者死亡，而慢性心力衰竭大約占心源性死亡的21%[6]。然而，顯性的心力衰竭并不常見，在臨床上，皮肌炎合并慢性心力衰竭也并未受到重視。既往的研究存在諸如樣本量不足、研究設計簡單等缺點。因此，我們設計了一種橫斷面研究分析皮肌炎合并慢性心力衰竭的基本情況，結果顯示，皮肌炎合并慢性心力衰竭并非罕見，可能與血尿酸相關，較高水平的血尿酸對于判定慢性心力衰竭有一定意義。

本研究發現皮肌炎合并慢性心力衰竭的患病率為3.43%。Gupta等[1]一項系統評價發現皮肌炎/多發性肌炎心力衰竭的患病率為11.7%。這個數據遠遠高于我們研究所得的數值。原因在于：①Gupta等納入的患者研究中心力衰竭的診斷主要依靠癥狀和體征，而非心臟彩超以及腦鈉肽；②系統評價中包含過多的陽性慢性心力衰竭的病案報道；③部分研究并未排除皮肌炎重疊系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等疾病，而后兩種結締組織疾病常合并心力衰竭，由此提高了慢性心力衰竭的患病率。因此，既往的研究可能夸大了皮肌炎合并慢性心力衰竭的患病率/發生率。

本研究還發現血尿酸水平與慢性心力衰竭相關。在普通人群中，血尿酸與慢性心力衰竭密切相關，慢性心力衰竭患者常伴有高尿酸血癥，而伴有高尿酸血癥的患者預后不佳[7]。但是，血尿酸是一個獨立的危險因素還是一個間接的指標，目前還不得而知[8]。一般認為，一方面，血尿酸可通過損傷血管內皮細胞、激活炎癥因子、刺激細胞因子合成以及增加血栓機率等導致心力衰竭的形成、發展；而另一方面，慢性心力衰竭患者局部組織缺氧、ATP生成減少、腎臟灌注不足、甚至晚期發展至全心衰均又可導致血尿酸的升高[9]。

在ROC曲線分析中發現血尿酸水平的截點為281.1 μmol/L時，曲線下面積大于0.8，此時診斷皮肌炎合并心力衰竭敏感度較高，因此，在臨床上，對于皮肌炎患者合并較高水平的血尿酸人群必須特別警惕，結合癥狀(因其特異性并不太高)，必要時需進一步完善心臟彩超及腦鈉肽檢查。然而，國際規定女性血尿酸水平>357 μmol/L時方可診斷高尿酸血癥，我們的閾值尚在正常范圍內，是否具有臨床意義有待進一步研究。既往研究中，顯示皮肌炎患者存在較低水平的血尿酸，甚至比普通人群水平更低[10,11]，這可能與皮肌炎抗體激活內皮細胞，促進一氧化氮釋放，從而抑制黃嘌呤氧化酶活性相關[12]。因此，對于皮肌炎患者而言，較高水平的血尿酸乃至高尿酸血癥都是臨床醫生需要密切關注的，因其可能與合并心力衰竭相關。

在普通人群中，慢性心力衰竭患者常常年齡偏大，伴隨各種并發癥，如心腎綜合征、貧血、交感神經興奮，同時體內多種指標存在異常，如膽紅素、空腹血糖等[7-9]。在我們的研究人群中，也存在類似情況。

本研究也存在一些缺陷。本研究心力衰竭患者納入并不多，但是，迄今為止，本研究已經是樣本量最大的皮肌炎心力衰竭的研究；其次，部分混雜因素不能校正，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。文獻報道皮肌炎中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病率高，是僅次于心力衰竭的死亡原因[13]，但對每個皮肌炎患者行冠狀動脈造影并不現實；此外，我們的研究屬于回顧性研究，有其自身固有的缺陷，也難以得出血尿酸與慢性心力衰竭的因果關系。

總之，皮肌炎合并慢性心力衰竭并非罕見，可能與血尿酸相關，而較高水平的血尿酸對于判定心力衰竭有一定意義。期待更大樣本量的前瞻性研究探討皮肌炎合并慢性心力衰竭的現況。