制藥企業專利申請態勢及其布局分析

劉洪辰 呂瀟

【摘 要】本文通過檢索并分析國內制藥領域的專利申請文件，從中獲得了國內制藥企業的專利申請布局和研發趨勢，并針對重點企業的重點藥物的專利布局策略進行了分析，這對促進我國制藥行業的發展，增強企業競爭力具有積極意義。

【關鍵詞】專利布局;仿制藥;中間體;晶型

高技術性、高收益性、高風險性是醫藥產業的主要特點。在新藥研發階段，企業面臨著研發成本高（平均26億美元）、研發周期長（通常需10年以上）、成功與否的不確定性大等制約因素。

仿制藥行業自20世紀80年代迅速發展，目前中國有5000多家制藥企業，其中近99%為仿制藥制藥企業，95%的藥品批文為仿制藥批文。目前中國已有多家通過美國FDA制劑質量認證并自主擁有ANDA文號的制藥公司。本文將以其中具有代表性的華海藥業為例，通過對其專利申請態勢和國內外專利布局的分析，汲取經驗，為國內仿制藥產業提供參考和借鑒。

一、專利布局分析

（一）整體申請趨勢

自2003年華海藥業提出第一件專利申請開始，其申請量整體保持上升趨勢，2010年專利申請量突破30件，2017年突破50件。

從華海藥業的專利受理局可以看出，國家知識產權局的受理量最多（353件），占總量的78.24%，其次依次是世界知識產權組織（56件，12.1%）、歐洲專利局（25件，5.4%）、美國（22件，4.75%）、西班牙（5件，1.08%）和日本（2件，0.43%）。由此可以看出，除根據法律規定在國家知識產權局提出專利申請外，華海藥業也針對歐洲、美國、日本的海外市場進行了專利申請，并初步形成了網狀布局。

（二）技術主題類型分析

從華海藥業的專利布局來看，其專利申請主要集中在C07D、A61K、A61P、C07C四個小類，即藥物的制備方法和劑型。通過分析小類A61P（即化合物或藥物制劑的特定治療活性）下的大組可以發現，其申請的藥物的治療領域包括治療神經系統疾病的藥物（A61P25）、治療心血管系統疾病的藥物（A61P9）、治療代謝疾病的藥物（A61P3）、抗腫瘤藥（A61P35）、治療消化道或消化系統疾病的藥物（A61P1）等，體現了其在多個藥物領域的研發能力。

在專利開發策略上，華海藥業的申請文件中引用日本第一三共、美國默克、日本帝人等多家公司的專利文獻，并以藥物晶型、制備方法和制劑及復方作為仿制的突破口。

值得注意的是，國內制藥企業往往很少涉足晶型及中間體的制備方法，而華海藥業針對纈沙坦、奧蘭扎平、布南色林、普拉格雷、他打那非、硫酸氫氯吡格雷等，申請了上百件關于藥物晶型和中間體的專利，體現出了其作為國內仿制藥企業龍頭的攻堅及創新優勢。專利申請CN200410067407中公開了氯沙坦鉀新晶型，CN200410067406中公開了纈沙坦新晶型，CN200610027757中公開了培哚普利新晶型，圍繞上述晶型生產出的仿制藥、原料藥也成為了華海藥業占領市場的主打產品。

晶型藥物是仿制和化學藥物研發的關鍵環節，晶型的質量是提升藥品質量與保持藥品市場競爭力的關鍵因素。在原研藥企業和仿制藥企業的爭奪中，誰能夠在專利藥的制備工藝之外仿制出一種新的晶型，誰就能夠在藥物晶型的爭奪中搶占戰略高點。世界上一些大型仿制藥企業，如以色列梯瓦、瑞士山德士、美國邁蘭等都十分注重晶型藥物的仿制和研發，針對目標產品開發出了多種新的晶型。而與上述國外大型仿制藥企業相比，華海藥業在晶型的仿制種類上還較為單一，僅有涉及布南色林的專利申請（CN200810203893和CN200810203891）;涉及他達拉非的專利申請（CN201110290260和CN201611002616）是對同一藥物的多種晶型的專利申請。

華海藥業于2007年提交了首個PCT申請WO20070249311A1，公開了一種噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的合成方法，之后又陸續遞交了上百件國際專利申請，這其中涉及到劑型和藥物中間體及其制備方法的專利占78%，這也從側面反映出華海藥業在海外的主要市場多集中在藥物制劑和原料藥。周密的專利布局也為華海藥業在海外市場的發展提供了保障，據華海藥業官網數據，截至2017年華海藥業在美國FDA獲批的ANDA產品共有42個，其中25個已在美國上市。華海藥業申請的奈韋拉平200mg口服片劑的ANDA也成為了我國首個獲得FDA批準的ANDA。

（三）重點藥物分析

纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，瑞士汽巴-嘉基公司于1995年就代文纈沙坦在美國獲得了專利授權。纈沙坦是華海藥業較早進行研發和專利布局的產品，現以纈沙坦藥物為例，分析華海藥業的具體專利布局。

華海藥業于2004年和2007年分別就纈沙坦新晶型（CN200410067406）和合成方法（CN200710038346）申請了專利，并于2011年獲得了專利授權。目前華海藥業就纈沙坦藥物共申請專利24件，其中在中國申請的專利占了絕大多數（21件），可見該藥物的主要市場是中國。其申請內容包括晶型和中間體的制備（2件）、藥物劑型（7件）、制備方法（11件），這一方面反映出華海藥業是以原料藥和劑型藥為重點的研發和生產模式，另一方面也顯示了其在國內圍繞核心藥物進行逐級網狀布局的專利策略。

關于纈沙坦的唯一一件向美國專利局遞交的申請為2016年遞交的US20160347723A1，其公開了一種含10%以上異構體的纈沙坦的精制方法，可見該精制方法為其核心專利，而以制備方法進行專利申請可能是考慮到了美國特有的橙皮書（orange book）制度。根據Hatch-Waxman Act法案的要求，FDA出版《經治療等同性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）一書（俗稱“橙皮書”），該書列出了所有被FDA批準的處方藥和非處方藥相關的專利的獨占信息，為日后仿制藥企業開發仿制藥、進行仿制藥申請或專利訴訟提供參考資料。值得注意的是，FDA明確規定了橙皮書中收錄專利類型僅包括活性藥物成分（化合物）、晶型、組合物、劑型、用途，而橙皮書中禁止收錄的專利類型包括代謝物、中間體、制備方法、未經批準的適應癥、包裝。包括上述纈沙坦異構體的制備方法在內的華海藥業在美申請的22件專利申請，它們的專利類型全部為中間體或制備方法，可以看出華海藥業在進行海外專利布局時有意針對橙皮書制度進行了規避。

二、結語

與國際上大型原研藥和仿制藥企業相比，國內醫藥企業在專利藥物研發和專利的國際保護方面還處在初級階段。國內仿制藥企業，應更加注重晶型藥物研發，避免同質化競爭，從Me-too模式向Me-better甚至Me-best轉變，進而涌現出越來越多的世界一流制藥公司。