巨噬細胞極化與疾病

馬蕭蕭

【摘 要】近年來，研究者們注意到，在一些自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、腫瘤疾病中，巨噬細胞極化都成了新的藥物靶點。

【關鍵詞】巨噬細胞;極化;疾病

巨噬細胞存在于全身各個組織器官，巨噬細胞的極化受到許多信號通路的調控，當機體處于感染、腫瘤、損傷修復等情況下，巨噬細胞迅速增殖并在各種環境的刺激下發生極化。

1.巨噬細胞的形成

1.1巨噬細胞的不同來源

在靜息成人組織中發現的巨噬細胞來自循環單核細胞或在出生前建立并獨立于單核細胞維持。后一種巨噬細胞來源于原始卵黃囊巨噬細胞或胚胎胎肝單核細胞。單核細胞在表型上和功能上是異質的，并且可以根據Ly-6C表達進行分離。Ly-6Clo可分化為特定的組織駐留型巨噬細胞，如肺泡巨噬細胞;Ly-6Chi可分化為組織炎癥巨噬細胞。

1.2不同類型巨噬細胞的形成

為了離開骨髓，Ly-6Chi單核細胞需要趨化因子受體CCR2識別MCP-1和MCP-3，這兩種趨化因子由髓質間充質干細胞和CAR細胞產生并分泌在管腔附近。具有不同功能的單核細胞亞群的選擇性積累形成不同類型的巨噬細胞。例如，CCR2依賴性Ly-6Chi單核細胞的募集介導組織炎癥和蛋白水解。這種反應是在細胞內病原體感染或組織損傷時觸發的。

2.巨噬細胞極化

2.1巨噬細胞極化的分類及其表型特點

根據表型和分泌細胞因子的差異可將巨噬細胞分為經典活化的巨噬細胞（M1型）和替代活化的巨噬細胞（M2型）。在某些微環境發生變化時，巨噬細胞的表型可以相互轉化。細胞內的病原體、脂蛋白類以及體外觸發物LPS和INF-γ可以誘導巨噬細胞向M1型極化，CD86和MHC-II表達增高，分泌促炎細胞因子如TNF-α、IL-12等，促進炎癥反應的進行，從而殺傷病原體。體外觸發物IL-4或IL-13可以誘導巨噬細胞向M2型極化，CD206和Arg1等表達增高，拮抗炎癥反應，在創傷愈合中發揮重要作用。M2型巨噬細胞又主要包括4個亞型。M2a在IL-4或IL-13的刺激下產生，高表達CD206、Arg1和TGF-β，促進組織修復。M2b受免疫復合物和Toll樣受體聯合刺激，高表達IL-10和低表達IL-12。M2c由IL-10和TGF-β受體或糖皮質激素刺激產生，高表達IL-10和低表達IL-12，抑制炎癥反應。M2d可由TLR激動劑刺激產生，高表達IL-10、低表達TNF-α、IL-12，促進血管生成。

2.2巨噬細胞極化與疾病的關系

2.2.1炎癥反應中巨噬細胞的表型及功能調控

當組織細胞內發生細菌感染時，M1型巨噬細胞首先被大量激活，并釋放大量促炎癥細胞介質產生炎癥反應。致病菌可以通過干預巨噬細胞向M1型的極化，提高自身的生存率、降低組織的炎癥反應和殺菌的能力。如腸道病原體弗氏志賀菌在細胞內引起LPS低度乙酰化，導致TLR4受體不能識別乙酰化的LPS，降低了促炎因子的產生，阻礙了M1型巨噬細胞的極化。有研究發現，壞死性結腸炎患者的滲出液中含有大量M1型巨噬細胞，使腸上皮細胞凋亡，促進壞死性小腸結腸炎的發生。而通過使用肝素結合性表皮生長因子，激活信號傳導與轉錄激活因子STAT3，將M1型巨噬細胞轉化為M2型巨噬細胞，能夠保護腸上皮。

2.2.2腫瘤疾病中巨噬細胞的表型及功能調控

在腫瘤細胞之間浸潤著的巨噬細胞被稱做腫瘤相關巨噬細胞（ tumorassociated macrophages，TAM） 。許多研究表明，在腫瘤團塊中，巨噬細胞通過其M1 /M2的激活狀態，分別表現為抗腫瘤和促腫瘤的功能。在確定性的腫瘤或早期癌變過程中，TAM的固有反應是M1型巨噬細胞激活后的抗癌作用。在小鼠或人的腫瘤疾病中，細胞間的細胞黏附因子減少，促進M2型巨噬細胞的轉換，加速腫瘤生長，增加血管生成，促進腫瘤細胞的轉移。通過調控腫瘤微環境，增加ICAM-1，可以抑制M2型巨噬細胞的極化，抑制腫瘤細胞的轉移。

2.2.3顱腦損傷時巨噬細胞的表型及功能調控

研究表明，當發生顱腦損傷時，M1型的巨噬細胞可以分泌神經毒害因子，加劇繼發性損傷的程度;M2型巨噬細胞可以促進組織的再生。在顱腦損傷小鼠模型中移植了人神經干細胞6d后，發現抗炎癥性IL-4 受體增加、促炎癥型干擾素-γ減少，宿主內巨噬細胞向抗炎癥M2型轉化，腦內M2 /M1的比例增加;這樣植入的hNSCs 通過調節M1-M2的轉換可以部分提高神經修復。

3.總結

M1/M2巨噬細胞的相互轉化及存在比例精確地調節著組織內微環境的改變，在一些自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、腫瘤疾病中，巨噬細胞極化都成了新的藥物靶點。通過調節巨噬細胞極化后的表型，改變組織細胞之間的微環境，對疾病的預后及轉歸起著關鍵性作用。

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