硫酸軟骨素眼用膜劑的制備

陳紅艷 崔穎 陳繼成

【摘要】目的：制備硫酸軟骨素眼用膜劑。方法：采用勻漿制膜法制備硫酸軟骨素眼用膜劑，對制備過程中影響膜劑質量的因素進行考察，并采用正交試驗法對處方和制備工藝進行優化。結果：以聚乙烯醇17-88為成膜材料，用量 3.00g;甘油為增塑劑，用量2.00g;注射用水25.00ml;超聲時間為20min。結論：所得處方及工藝參數可用于制備硫酸軟骨素眼用膜劑，所得眼用膜劑柔韌性良好、厚度適宜、完整無泡。

【關鍵詞】硫酸軟骨素;眼用膜劑;勻漿制膜法

【中圖分類號】R249

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2019）09-223-01

硫酸軟骨素作為角膜基質粘多糖的主要成分，有利于損傷角膜組織的愈合和再生等作用，主要用于治療角膜炎、角膜潰瘍、化學灼傷及熱灼傷等角膜損傷。普通的硫酸軟骨素滴眼液在使用時由于部分溢出損失、經鼻淚管流入鼻腔損失等原因導致生物利用度較低。眼用膜劑是一種將藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑，能在眼結膜囊內黏附而長時間存在。膜劑與淚液接觸后緩慢溶解形成黏液，藥物能夠緩慢地從膜劑中溶出，從而使藥物在眼內較長時間地維持有效的治療濃度。本文探索一種制備硫酸軟骨素眼用膜劑的方法，用以制備柔韌性較好、厚度適宜的硫酸軟骨素眼用膜劑，為該制劑的開發提供相應的基礎和參考。

1 儀器與材料

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）;超聲波清洗器（深圳市潔盟超聲波清洗機有限公司）;電熱恒溫鼓風干燥箱（鞏義市英峪予華儀器廠）;硫酸軟骨素（豐足生物有限公司）;聚乙烯醇17-88（天津市開發區樂泰化工有限公司）;聚乙烯醇05-88（上海影佳實業發展有限公司）;甘油（沈陽市華東試劑廠）;注射用水（實驗室自制）;所有試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 眼用膜劑的制備方法

2.1.1 玻璃板的預處理 用純化水將玻璃板一側表面潤濕，包裹一層保鮮膜，驅除氣泡，使保鮮膜平整緊密地貼在玻璃板上[1]，預熱備用。

2.1.2 眼用膜劑的制備 將成膜材料用注射用水浸泡24h，70℃恒溫水浴使之溶解，并加入增塑劑和硫酸軟骨素1.50g，攪拌使形成均勻膜漿，將膜漿于70℃恒溫超聲脫氣至無泡。將膜漿傾倒于經過預處理的玻璃板上，用兩端纏有直徑約為0.15mm細繩的玻璃棒推動，使膜漿在玻璃板上均勻鋪展，并具有一定厚度。將玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脫膜，在紫外燈下滅菌30 min。將膜劑切割成1cm*0.5cm的單劑量膜劑。

2.2 單因素考察

2.2.1 成膜材料的考察 分別考察PVA17-88、PVA05-88以不同比例（1：0，5：1，2：1，1：1，1：2，1：5，0：1）為成膜材料，溶于20mL注射用水中，充分溶脹，在70℃水浴鍋中加熱攪拌至溶解，超聲脫氣至無泡后，涂膜于玻璃板，烘干。考察所制膜劑在純化水中的溶解時間，結果隨著PVA05-88比例的增加溶解時縮短。因本文欲延長眼膜劑中藥物的釋放時間，故選擇PVA17-88單獨作為成膜材料。

2.2.2 增塑劑用量的考察 常用的增塑劑有甘油、羧甲基纖維素鈉等。由于羧甲基纖維素鈉的溶脹性太強，故選擇甘油作為增塑劑。向膜漿中加入1%、5%、10%、15%、20%的甘油作為增塑劑，考察膜的柔韌性、烘干時間、脫膜的難易程度。結果甘油用量為5%時膜的柔韌性、脫膜的難易程度、干燥時間均較理想。

2.2.3 注射用水用量的考察 稱取三份成膜材料，分別用10mL、20mL、30mL的注射用水浸泡，分散均勻，水浴加熱溶解后超聲脫氣，涂膜、烘干得膜劑。主要考察膜漿的黏稠程度、所制膜劑的厚度。結果注射用水用量為20mL時膜漿的黏稠度、膜劑厚度均較為理想。

2.2.4 超聲脫氣時間的考察 制備三份膜漿，分別置于70℃恒溫水浴中超聲脫氣10min、20min、30min，然后用膜漿制膜，考察膜劑是否平整無泡。結果超聲20min時，足以使膜漿完全脫泡，制得平整無泡膜劑。

2.3 正交試驗 根據相關文獻報道[2]及在上述單因素實驗基礎上，選取PVA17-88用量（X1）、甘油用量（X2）、注射用水用量（X3）、超聲時間（X4）等四個對眼用膜劑質量影響較大的因素，每因素選3水平設計正交實驗，正交試驗的因素水平見表1。分別從膜劑柔韌性、厚度、平整無泡、脫膜難易程度等方面對膜劑的質量進行評分（滿分5分），結果見表2。

2.4 處方、工藝驗證及眼用膜劑形貌特征的考察 經優化工藝及處方制備眼用膜劑。以3.00gPVA17-88為成膜材料，用25ml注射用水浸泡24h，70℃恒溫水浴使之溶解。加入甘油2.00g和硫酸軟骨素1.50g，攪拌使形成均勻膜漿，將膜漿于70℃恒溫超聲脫氣20min，將膜漿傾倒于經過預處理的玻璃板上，使膜漿在玻璃板上均勻鋪展，并具有一定厚度。將玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脫膜，在紫外燈下滅菌30 min。將膜劑切割成1cm*0.5cm的單劑量膜劑。所得膜劑柔韌性良好、平整無泡、厚度適宜、含藥量均勻、成膜性與脫膜性均良好。

3 討論

眼用膜劑可以通過藥膜在眼結膜囊內被淚液逐漸溶解而釋放藥物。由于藥液黏度大、不易溢出，同時減少了從鼻淚管中流出的損失，因此能使藥物在眼結膜囊中維持較久的有效治療濃度，能夠解決普通滴眼液眼部藥物利用度低的問題[3]。

制備眼膜劑的成膜材料是影響膜劑質量的重要因素。應滿足無毒、無刺激、性質穩定、成膜及脫膜性能優良、柔韌性適宜、溶解性能適宜等條件。綜合以上條件，結合本研究預延緩藥物釋放的目的，本文選擇PVA17-88作為成膜材料。

由于眼用膜劑特殊的用藥部位，故對膜劑的柔韌性、厚度等方面有嚴格要求。本文以膜劑的柔韌性、厚度、脫膜性及制備過程中有無氣泡等為主要評價指標，對處方組成及脫氣時間進行了篩選。該方法簡單易行，所得膜劑形貌特征良好，可用于硫酸軟骨素眼用膜劑的制備。而對膜劑中藥物的釋放及眼部刺激性等試驗有待進一步研究。

參考文獻：

[1] 王志強， 張秀華. 絲裂霉素C眼用膜劑的制備和質量控制[J]. 溫州醫學報， 2011， 31（2）： 125-127.

[2] 韓旭，王笑笑，姜同英，等. 溶菌酶眼用膜劑的制備及相關性質考察[J].實用藥物與臨床，2016，19（7）：893-897.

[3] 段秀君，劉同合，焦太雨，等.淺談眼用膜劑[J].河南中醫藥學刊，2011，16（2）：18-19.