溫陽活血解毒方治療急性冠脈綜合征臨床療效的Meta分析

余 鋒，信夢雪，劉 南，陶 如2，洪永敦，劉詩怡

防治動脈粥樣硬化，降低冠心病的發病率和病死率是心血管病研究領域的重點和熱點之一，中醫藥在冠心病預防和治療中發揮重要作用。因此，將中醫、西醫兩種不同理論體系的醫學理念和方法相互滲透，取長補短，運用循證醫學原則的中西醫結合方法診治冠心病，有利于提高病人的臨床療效[1]。既往研究表明，溫陽活血解毒法治療冠心病療效確切，該法寒溫并用，標本兼治，是治療冠心病的新思路[2]。由于多數研究樣本量偏小，且溫陽活血解毒方聯合西醫規范治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)系統評價較少。本研究系統評價溫陽活血解毒方治療ACS的有效性和安全性，進而為中西醫結合防治心血管疾病提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普資訊中文期刊平臺(VIP)及萬方期刊數據庫；外文數據庫包括PubMed、EMbase及Cochrane Library。檢索日期截至2018年1月。中文檢索詞：溫陽活血解毒、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、急性冠脈綜合征。英文檢索詞：“wenyanghuoxuejiedu”“acute myocardial infarction”“unstable angina pectoris”“acute coronary syndrome”。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：隨機對照臨床研究；有明確的納入標準；干預措施：對照組予以ACS常規治療[抗栓、抗凝、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及他汀類藥物]，試驗組在常規基礎上加用溫陽活血解毒方口服。排除標準：未設置對照組的臨床研究及重復發表文獻；動物實驗、個案報道及綜述類文獻。

1.3 評價指標 中醫臨床證候評分、心絞痛緩解程度療效及總有效率。

1.4 文獻篩選與質量評價 文獻檢索由兩名研究者獨立完成，對標題及摘要符合納入標準的文獻，進行全文檢索和分析，根據Cochrane Handbook 5.1.0中偏倚風險評估方法進行評價。主要評價內容包括納入文獻的隨機方法、是否分配隱藏及采用盲法、結果數據是否完整等。評價結果分為低風險、不清楚和高風險。對納入的文獻，由兩位研究者獨立進行方法學質量評價，如遇到分歧由第三位研究者參與討論解決。

1.5 統計學處理 采用RevMan5.3軟件進行分析，計數資料以相對危險度(RR)表示，計量資料以加權均方差(WMD)表示。χ2檢驗分析統計學異質性，若P>

0.1或I2<50%提示各研究之間異質性小，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型分析。對結果進行敏感性分析或描述性分析，Meta分析結果以森林圖表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢相關文獻44篇，其中CBM 5篇，CNKI 16篇，萬方數據庫10篇，VIP12篇，英文文獻0篇，通過其他途徑獲得文獻1篇。剔除重復發表文獻27篇、理論研究及綜述類文章3篇及非ACS文獻3篇，共得到文獻11篇，對剩余文獻獲取全文進一步篩選，排除1篇重復文獻，最終納入10篇文獻。詳見圖1。

圖1文獻檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征 根據文獻納入標準，最終納入的文獻為10篇，涉及受試對象512例，其中試驗組255例，對照組257例。所納入的單項研究最小樣本量30例，最大樣本量為100例，療程為2周，詳見表1。

表1 納入研究基本特征

注：WYHXJD為溫陽活血解毒方；CRP為C反應蛋白；WBS為白細胞計數；hs-CRP為超敏C反應蛋白；RDW為紅細胞分布寬度；PAgT為血小板聚集率；Th為輔助T淋巴細胞；Tregs為調節T淋巴細胞

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療前中醫證候評分 由于兩項研究[4，8]雖采用中醫證候積分作為結局指標，但中醫證候積分內容、統計量與其他幾項研究不同，無法進行合并。共納入治療前中醫證候評分研究8項，異質性檢驗I2=0%，因此采用固定效應模型分析。兩組治療前中醫證候評分比較，差異無統計學意義[WMD=0.19，95%CI(-0.78，1.15)，Z=0.38，P=0.71]。詳見圖2。

圖2 兩組治療前中醫證候評分的Meta分析

2.3.2 治療后中醫證候評分 共8項研究比較治療后兩組中醫證候評分，異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型分析。結果表明：溫陽活血解毒方聯合西藥可提高ACS病人中醫證候評分[WMD=-4.12，95%CI(-5.19，-3.05)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 兩組治療前中醫證候評分的Meta分析

2.3.2 治療后中醫證候評分 共8項研究比較治療后兩組中醫證候評分，異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型分析。結果表明：溫陽活血解毒方聯合西藥可提高ACS病人中醫證候評分[WMD=-4.12，95%CI(-5.19，-3.05)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后中醫證候評分比較的Meta分析

2.3.3 治療后hs-CRP水平 共3項研究比較治療后兩組hs-CRP水平，異質性檢驗I2=86%，采用隨機效應模型分析。結果表明：兩組均可改善炎癥反應程度，降低炎癥因子水平，兩組比較差異有統計學意義[SMD=-1.87，95%CI(-2.81，-0.92)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后hs-CRP比較的Meta分析

2.3.4 治療后WBC計數 共3項研究比較治療后兩組WBC計數，異質性檢驗I2=69%，采用隨機效應模型分析。結果表明：治療后兩組WBC計數比較，差異有統計學意義[WMD=-1.42，95%CI(-2.13，-0.72)，Z=3.95，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組治療后WBC計數比較的Meta分析

2.3.5 治療后臨床療效 共9項研究比較治療后兩組臨床總有效率，異質性檢驗I2=28%，P=0.19，采用固定效應模型分析。結果表明：兩組臨床總有效率比較，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.13，1.31)，P<0.000 01]。詳見圖6。提示試驗組臨床總有效率高于對照組。

圖6 兩組治療后臨床總有效率比較的Meta分析

2.4 發表性偏倚及納入文獻質量評價 以納入的中醫證候評分8項研究效應量為橫坐標，以效應量標準誤為縱坐標作散點圖評價文獻潛在的發表偏倚，可見各項研究效應點基本對稱，呈倒漏斗分布，提示不存在發表偏倚，詳見圖7。本次系統評價納入的文獻均提及隨機，但具體隨機方法未詳細闡述，且所納入文獻均未提及盲法，大部分文獻質量評價為C級，未詳細提及樣本量估計方法，詳見圖8。

圖7 中醫證候評分的漏斗圖

圖8 文獻質量評價圖

3 討 論

隨著人口老齡化及心血管危險因素的影響，冠心病成為我國醫療衛生的沉重負擔，預計到2030年中國冠心病病人可能超過2 000萬人[13]。ACS是導致我國冠心病病人死亡的重要原因，因此提高救治水平尤為重要。積極探索ACS診治規律及中醫治療手段，對發揮中醫藥優勢、實現中醫藥現代化具有重要意義。

本次系統評價結果表明：溫陽活血解毒方聯合西醫常規治療，較常規治療可改善病人臨床癥狀，減輕炎癥因子水平，臨床總有效率優于常規治療。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血管痙攣、血小板聚集和血栓形成等是ACS的主要發病機制。目前主要治療手段包括介入治療、冠狀動脈旁路移植術和藥物治療，仍存在一些難以解決的問題，如介入術后并發癥、冠心病危險因素的控制及預防治療藥物的高額費用等[14]。

中醫藥治療本病積累了豐富經驗，ACS多歸屬于中醫“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。《金匱要略》曰：“陽微陰弦即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也”。上焦陽虛，陰寒內盛，陰乘陽位，痹阻心脈。闡明冠心病本虛標實特點。歷代醫家治療該病多從寒邪、痰瘀、毒邪三者著手，或以溫陽活血為主，或以解毒化瘀為主。但寒邪、痰瘀、毒邪3種病理因素常夾雜而至，單以溫陽活血未能顧及毒邪，而活血解毒缺乏溫振陽氣之功，若合溫陽活血、解毒化瘀，以溫陽、活血、解毒三者立法，寒氣可去，痰瘀可消，毒邪可解。以此為法，病因病機及病理因素角度符合中醫辨證論治的思想。本系統評價納入的10篇文獻，數據資料較完整，在一定程度上體現溫陽活血解毒方干預ACS的總體療效，但因中醫藥臨床研究有其自身特點，如實施盲法較困難，在中醫辨證論治前提下，采用固定成方治療疾病有時較難獲得滿意療效。療效是中醫生命力的體現。現代中醫和與西醫的激烈競爭，面臨一個重要問題是如何提供廣泛認可的中醫藥療效的客觀證據。前瞻性隨機對照試驗(RCT)是國際公認的評價干預措施效果的金標準方案，高質量的RCT對干預措施的效果做出肯定或否定結論，如難以控制偏倚、觀察指標測量不明確、隨機方法應用不當等均可影響評價結果，得不到廣泛應用。

本次系統評價納入文獻存在以下不足：納入文獻多為小樣本研究，缺乏大樣本、多中心、前瞻性隨機對照試驗，因此研究結論的外推有一定影響；缺乏長期隨訪，納入文獻療程均為2周，但2周后病人情況如何，缺乏遠期隨訪。中醫藥對疾病干預不僅關注近期療效，更應關注遠期療效，如再住院率、病死率、急性心血管病事件發生情況及長期生存質量等；納入文獻質量較低，隨機分配隱藏大多提及采用隨機數字表法，但均未詳細闡述隨機方法；納入文獻均未對受試者及研究者采用盲法，因此很難避免選擇性偏倚；評價治療后對炎癥因子影響方面異質性較大，分析原因可能與原始文獻樣本量有限及數據離散度較大等有關。

綜上所述，本次系統評價結果表明，溫陽活血解毒方聯合西藥治療ACS，在改善病人臨床癥狀及減輕炎癥反應方面優于單純西藥治療。但由于納入研究文獻質量不高，在隨機序列產生及盲法方面存在缺陷，且納入研究總體樣本量有限，今后亟需高質量的臨床研究進行進一步分析與評價中醫藥干預對ACS病人長期預后的影響。