參芪活血湯聯合環磷腺苷治療小兒急性病毒性心肌炎的臨床研究

急性病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是臨床常見的心血管疾病，主要癥狀是心悸、胸悶、氣短等，該病由各種病毒引起，見于各個年齡段，但多發于兒童，發病率呈上升趨勢，若治療不及時可引起心力衰竭、慢性心肌炎，嚴重時導致心源性休克甚至猝死。有研究資料顯示： VMC占各類心肌炎比例達50%，兒童病死率約為8%，嚴重危及患兒生命健康[1]。免疫抑制劑、β-受體阻滯劑等均是治療急性VMC的常用藥物，可改善病人癥狀，但效果不佳。環磷腺苷屬于蛋白酶激活劑，能有效緩解心肌缺氧，通過促進機體代謝從而改善臨床癥狀，但單獨使用作用靶點單一，整體療效欠佳[2]。中醫對VMC病因病機有廣泛研究，并根據現有臨床資料對發病機制進行分型，采用辨證論治方法，在抗病毒、提高機體免疫及改善微循環等方面發揮重要作用[3]。參芪活血湯具有活血化瘀、補中益氣之功效[4]。本研究觀察參芪活血湯聯合環磷腺苷治療小兒急性VMC的臨床療效及對血清白細胞介素-18(IL-18)、肌鈣蛋白I(cTnI)和C反應蛋白(CRP)的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標準

1.1.1 納入標準 符合西醫、中醫診斷標準；年齡3～12歲；病程≤6個月；中醫證型為心脈瘀阻型；經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意。

1.1.2 排除標準 合并心源性休克或并發急性心力衰竭；對本研究所用藥物過敏者；嚴重肝、腎功能異常；血液、免疫、內分泌及代謝等系統性疾病；處于遷延期或慢性期；風濕性或先天性心臟病；近期出現嚴重感染；結核性心包炎、繼發性心肌損傷。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考《病毒性心肌炎診斷標準》[5]中關于小兒急性VMC的相關標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，結合常見臨床表現制定診斷標準：①主癥，胸悶氣短、倦怠乏力、惡心嘔吐、心悸；②次癥，煩躁口干、自汗盜汗、畏寒肢冷、頭暈乏力；③舌脈象，舌紅，苔黃，脈細或結代。符合主癥≥3項或同時具備主癥≥2項和次癥≥2項，結合舌脈象，即可確診為急性VMC。

1.3 臨床資料 選擇2016年8月—2017年8月我院收治的86例急性VMC患兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組43例，男24例，女19例；年齡3～11(7.69±2.14)歲；病程1周至5個月(2.51±0.42)個月；疾病類型：輕型11例，中型28例，重型4例；心肌酶異常39例，心電圖異常35例，心音低鈍31例；伴隨癥狀：心悸27例，胸悶21例，嘆息19例，乏力15例。對照組43例，男22例，女21例；年齡4～12(7.53±2.26)歲；病程2周至6個月(2.64±0.49)個月；疾病類型：輕型13例，中型27例，重型3例；心肌酶異常37例，心電圖異常33例，心音低鈍28例；伴隨癥狀：心悸29例，胸悶24例，嘆息17例，乏力14例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.4 研究方法

1.4.1 基礎治療 兩組均給予糾正酸堿平衡、吸氧、抗病毒、充分休息及營養支持等常規治療。

1.4.2 對照組 給予環磷腺苷(山西威奇達光明制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20103583，規格：20mg)每次1mg/kg，每日1次靜脈輸注，持續治療2周。

1.4.3 觀察組 在對照組基礎上聯合參芪活血湯治療，組方：黃芪30 g，丹參、麥冬、郁金、五味子各15 g，防風、白術、黃連各10 g，甘草6 g。上述藥物加水至沒過藥面2 cm，浸泡1 h后使用武火煮沸，之后改為文火煎煮30 min，將藥液倒出，加入適量水復煎，混合兩次所得藥液，采用少量頻服方式服用，每日1劑，持續治療2周。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候積分 計算上述主癥和次癥積分，按照無癥狀、輕度、中度、重度依次計0分、1分、2分、3分，總分越高，提示患兒病情越嚴重。

1.5.2 左心室功能 分別于治療前后采用超聲心動儀測量患兒左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏輸出量(stroke volume，SV)及心排血量(cardiac output，CO)。

1.5.3 臨床療效 依據療效判定標準。

1.5.4 血清IL-18、cTnI、CRP 分別于治療前后檢測患兒IL-18、cTnI、CRP水平，抽取患兒晨起空腹肘靜脈血2 mL，以2 000 r/min離心，收集上清液備用，均采用酶聯免疫吸附試驗法檢測，嚴格按照說明書執行，試劑盒購自南京強欣生物技術有限公司。

1.6 療效判定標準 依據《中醫病癥診斷療效標準》[7]，并結合療效指數判定，其中療效指數采用尼莫地平法計算。治愈：胸悶、心悸等癥狀消失，心電圖及實驗室各項指標恢復正常，療效指數>90%；顯效：胸悶、心悸等癥狀緩解，心電圖及實驗室各項指標基本恢復正常，療效指數70%～90%；有效：胸悶、心悸等癥狀減輕，心電圖及實驗室各項指標有所改善，療效指數40%～<70%；無效：未達到上述各項判定標準。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候積分比較 治療后，兩組中醫證候積分明顯降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

組別例數治療前治療后t值P對照組4316.25±3.21 9.37±2.1611.6600.000觀察組4316.49±3.187.28±1.3917.4020.000t值-0.348 5.336P 0.7280.017

2.2 兩組左心室功能比較 治療后，兩組LVEF、SV、CO較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數 LVEF(%) 治療前治療后t值P對照組4336.57±7.26 43.64±8.35 -4.1900.023觀察組4336.48±7.1351.39±8.47-8.8310.006t值0.058-4.273P0.954 0.021組別 SV(mL) 治療前治療后t值P對照組49.68±10.24 56.47±11.30 -2.9200.035觀察組49.75±10.3261.38±11.27-4.9910.016t值-0.032-2.017P 0.975 0.047組別 CO(L/min) 治療前治療后t值P對照組3.41±0.65 4.12±0.73 -4.7630.025觀察組3.49±0.634.46±0.76-6.4430.015t值-0.580-2.116P 0.564 0.037

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.914，P=0.027

2.4 兩組IL-18、cTnI、CRP水平比較 治療后，兩組IL-18、cTnI、CRP水平較治療前降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數 IL-18(μg/L) 治療前治療后t值P對照組43176.59±32.46 98.74±20.34 13.3270.000觀察組43177.25±32.4176.65±18.3717.7080.000t值-0.0945.285P 0.9250.014組別 cTnI(ng/mL) 治療前治療后t值P對照組1.46±0.32 0.85±0.21 10.4510.000觀察組1.51±0.300.62±0.1517.4000.000t值-0.7475.844P 0.4570.019組別 CRP(mg/L) 治療前治療后t值P對照組5.89±1.31 3.24±0.36 12.7910.000觀察組5.92±1.142.28±0.3320.1120.000t值-0.11312.890P 0.9100.000

3 討 論

急性VMC是兒科臨床常見病、多發病，由于病毒侵入心臟，造成心肌細胞壞死，進而引起間質炎性細胞浸潤，導致纖維滲出，最終造成心功能受損[8]。心肌細胞壞死后，可降低心室彌漫性運動幅度，減少SV，并降低LVEF，引起左心室收縮功能障礙。此外，該病影響心臟收縮功能協調性，導致收縮功能異常。急性VMC發病機制較復雜，尚未完全明確。目前，關于白細胞介素在其發展與預后中的作用得到廣泛關注。IL-18屬于多效細胞因子，可下調腫瘤壞死因子-α表達，抑制炎性細胞浸潤，從而減少心肌壞死[9]。有研究發現，IL-18對心肌心鈉素基因具有誘導作用，并通過降低對鈣離子反應性，誘導心肌肥大[10]。機體感染病毒后，激活單核巨噬細胞，并刺激其分泌大量炎性細胞因子，提高IL-18水平。IL-18作為急性炎性細胞因子，其水平與VMC嚴重程度呈正相關，可作為反映病情的敏感指標。有研究發現，心肌發生病變時，肌鈣蛋白發生變化[11]。作為肌鈣蛋白的重要成分，心肌受損后，cTnI水平迅速升高，并維持較長時間，與心肌受損面積呈正

相關，可作為評估心肌受損的敏感指標[12]。有研究證實，炎性細胞因子與急性VMC存在密切聯系[13]。CRP是急性時相蛋白，機體發生感染后刺激機體釋放大量炎癥因子，導致其水平出現不同程度升高，因而可作為評估機體感染程度指標。

目前環磷腺苷是臨床治療急性VMC的常用藥物，作為蛋白激酶激活劑，也是重要的細胞內調節物質，可調節細胞功能，改善心肌細胞代謝，減輕心臟負荷，同時抑制兒茶氨酚和去甲腎上腺素釋放，改善室上性心動過速，保護心肌[14]。此外，該藥可抑制促炎細胞因子釋放，緩解炎癥反應，從而改善臨床癥狀[15]。

中醫學將急性VMC歸于“心痹”“溫病”等范疇，《諸病源候論》指出：“心藏神而主血脈……因為邪之所乘，則使驚而悸動不安”；《內經》中論述：“邪之所湊，其氣必虛”；《小兒衛生總微論方》指出：“小兒血氣柔弱，肌肉脆薄……次隨血氣而入臟腑”；《嬰童百問》論述：“心藏神而惡熱……令神志不寧，故發為驚”。中醫認為該病屬于本虛標實之證，其發病機制是先天稟賦不足，正氣虛損，外感毒邪；七情內傷，氣機逆亂，勞累過度，損耗氣血，飲食不節，食滯傷脾，形成痰濕，痹阻心陽，發為本病[16]。中醫治療原則是扶正祛邪，益氣溫陽，活血化瘀。參芪活血湯方中黃芪性溫，具有補氣升陽、益衛固表之功效；丹參性微寒，可清心除煩、益氣活血；麥冬善清熱解毒、除煩止渴；郁金性寒，具有活血化瘀、補中益氣之功效；五味子可補氣寧心、益氣生津；防風可祛風解表；白術善健脾祛濕；黃連性寒，具有清熱解毒之功效；甘草可補中益氣，調和諸藥。諸藥合用共奏清熱解毒、益氣生津、補氣寧心之功效[17]。現代藥理研究表明，黃芪所含多糖、生物堿等能增強體液免疫功能，并具有較強的抗病毒和抗菌能力，可減輕病毒對心肌損害，此外可擴張冠狀動脈，增加心肌供血，充分發揮抗氧化作用，從而有效保護心肌[18]。丹參富含皂苷，可促進三磷酸腺苷磷酸肌酶合成，其能提供能量基質，提高心肌收縮能力，通過改善心臟泵血功能，從而增加一氧化碳，并改善冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，保護心肌功能；此外其具有抗菌消炎作用。麥冬可促進抗體生成，提高體液和細胞免疫功能，增強心肌收縮力，并能改善心肌電生理，抗心肌缺血作用顯著。

本研究結果顯示：觀察組中醫證候積分優于對照組，提示采用參芪活血湯聯合環磷腺苷可有效改善急性VMC患兒臨床癥狀。觀察組LVEF、SV、CO優于對照組，提示二者聯合可提高患兒左心室功能。本研究對治療后相關細胞因子水平進行檢測，結果發現，觀察組IL-18、cTnI、CRP水平優于對照組，提示二者聯合可改善患兒IL-18、cTnI、CRP水平。觀察組總有效率優于對照組，提示二者聯合較單一西藥治療效果更好。

綜上所述，采用參芪活血湯聯合環磷腺苷治療急性VMC，可有效改善患兒臨床癥狀，提高左心室功能，改善IL-18、cTnI、CRP水平，提高臨床療效。但本研究樣本量有限，未觀察遠期療效，今后應擴大樣本數量，進一步證實中西醫結合治療該病的遠期療效。