ACEI聯(lián)合利尿劑對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人心臟功能及腦鈉肽、C反應(yīng)蛋白的影響

流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期異常高血壓水平繼發(fā)左心室肥厚比例接近70%，且較正常人群心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升40%～70%[1]。大量臨床報(bào)道證實(shí)，積極有效地控制血壓和保護(hù)心肌功能已成為改善原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人臨床預(yù)后關(guān)鍵。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是原發(fā)性高血壓伴心力衰竭常用的降壓藥物之一，但單純應(yīng)用常難以達(dá)到滿意血壓控制效果；故降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用重要性越來越受到臨床醫(yī)師的認(rèn)可[2]。近年來以醛固酮受體拮抗劑為代表的利尿藥輔助其他類型降壓藥物證實(shí)在協(xié)同降壓同時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液代償機(jī)制，延緩心室重塑進(jìn)程[3]，但對(duì)原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人治療方面臨床收益增加效果尚存在爭議。本研究旨在探討ACEI輔助利尿劑對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人心臟功能及腦鈉肽(BNP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響，為臨床治療方案選擇提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取平頂山市第二人民醫(yī)院2015年6月—2017年1月收治的老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人160例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組80例，男44例，女36例；年齡(71.38±6.76)歲；病程(15.10±4.44)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.18±2.40)kg/m2；根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)43例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)11例；高危因素：吸煙史49例，冠心病37例，糖尿病30例，高脂血癥33例。試驗(yàn)組80例，男47例，女33例；年齡(71.91±6.81)歲；病程(15.02±4.41)年；BMI(23.50±2.46)kg/m2；根據(jù)NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)45例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)8例；高危因素：吸煙史46例，冠心病38例，糖尿病31例，高脂血癥37例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國高血壓基層管理指南》和《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心力衰竭指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；年齡≥65歲；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；病人簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓；原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；心腦血管意外；惡性腫瘤；慢性呼吸系統(tǒng)疾病；過敏體質(zhì)；房室傳導(dǎo)阻滯≥Ⅱ度；重要臟器功能障礙。

1.2 治療方法 所有病人入院后均常規(guī)取頭高腳低位，給予持續(xù)氧療、降血脂、降血糖及營養(yǎng)支持等對(duì)癥干預(yù)，如急性發(fā)作應(yīng)給予及時(shí)有效強(qiáng)心擴(kuò)血管治療。對(duì)照組采用ACEI治療，即貝那普利(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格：每片10 mg)每次10 mg，每日1次口服。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利尿劑治療，即螺內(nèi)酯(浙江亞太藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020111，規(guī)格：每片20 mg)每次20 mg，每日2次口服。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 動(dòng)態(tài)血壓水平檢測(cè)采用西安交大辰方科技有限公司CF-3001動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，其中06：00～22：00每隔15 min自動(dòng)檢測(cè)1次，22：00～06：00每隔30 min自動(dòng)檢測(cè)1次，檢測(cè)時(shí)間超過72 h；心率；超聲心動(dòng)圖指標(biāo)包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，檢測(cè)儀器采用美國iE33型彩色超聲診斷系統(tǒng)；BNP和CRP檢測(cè)采用德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的Cobas 6000型模塊化生化免疫分析系統(tǒng)；采用6 min步行距離(6MWT)評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐力；藥物不良反應(yīng)類型包括頭痛、頭暈、咳嗽、嗜睡及胃腸道反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：NYHA心功能分級(jí)改善2級(jí)及以上，血壓恢復(fù)正常或下降≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；有效：NYHA心功能分級(jí)改善達(dá)1級(jí)，血壓未恢復(fù)正常但下降>10 mmHg；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期(治療12個(gè)月后)療效比較 試驗(yàn)組近期療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組近期療效比較

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后動(dòng)態(tài)血壓和心率比較 治療后，兩組24 h收縮壓(24 hSBP)、24 h舒張壓(24 hDBP)及心率較治療前降低，試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù) 24 hSBP(mmHg) 治療前治療后 24 hDBP(mmHg) 治療前治療后 心率(次/min) 治療前治療后對(duì)照組80154.64±19.22140.56±16.881)107.73±12.3490.58±10.531)102.30±12.5688.56±9.621)試驗(yàn)組80152.91±18.90125.37±12.151)2)106.21±12.2681.95±7.711)2)101.68±12.2873.12±6.441)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 治療后，兩組LVEDD、LVESD較治療前降低，LVEF較治療前升高，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù) LVEDD(mm) 治療前治療后 LVESD(mm) 治療前治療后 LVEF(%) 治療前治療后對(duì)照組8062.67±5.2254.60±4.841)55.73±6.1248.81±4.941)35.24±4.4842.25±5.271)試驗(yàn)組8061.90±5.1041.37±3.201)2)54.29±6.0237.24±3.691)2)34.82±4.4352.63±6.181)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后BNP和CRP水平比較 治療后，兩組BNP和CRP水平較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數(shù) BNP(ng/mL) 治療前治療后 CRP(μg/mL) 治療前治療后對(duì)照組801 255.64±149.22741.56±117.881)9.73±1.846.58±1.231)試驗(yàn)組801 250.91±147.30390.37±62.151)2)9.61±1.803.35±0.711)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組治療前后6MWT比較 治療后，兩組6MWT較治療前延長，且試驗(yàn)組長于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組80319.90±26.65446.56±39.681)試驗(yàn)組80323.18±27.12571.12±48.501)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

注：兩組比較，P>0.05

3 討 論

已有研究顯示，原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致包括心臟、動(dòng)脈結(jié)構(gòu)及功能等多種病變，其中血壓控制效果欠佳更易出現(xiàn)心力衰竭；絕大部分原發(fā)性高血壓病人存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活現(xiàn)象，交感神經(jīng)興奮性顯著上升，導(dǎo)致心肌收縮力和心排出量增加，周圍血管收縮，進(jìn)而加重心臟后負(fù)荷，最終誘發(fā)心肌重構(gòu)性改變[6]；心室重塑認(rèn)為是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生進(jìn)展的基本病理生理學(xué)機(jī)制，而高血壓是心力衰竭發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[7]。

對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人國內(nèi)外診療指南推薦保證平穩(wěn)降壓同時(shí)，改善左心室心肌重構(gòu)，避免多種急性心血管事件發(fā)生。目前，臨床常用降壓藥物主要包括ACEI、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及利尿劑等[8]；臨床報(bào)道顯示，ACEI、ARB及醛固酮受體拮抗劑均具有一定心肌重塑逆轉(zhuǎn)作用，但單用起效緩慢，總體降壓效果和預(yù)后改善作用均難以令人滿意[9]。貝那普利屬于高效ACEI類降血壓藥物，其主要血壓控制機(jī)制為降低血管緊張素(Ang)Ⅰ轉(zhuǎn)換酶活性，降低外周血管阻力，延緩心肌肥厚及纖維化進(jìn)程[8]；國外學(xué)者報(bào)道證實(shí)，貝那普利能有效提高左心室順應(yīng)性，改善機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐量，下調(diào)平均動(dòng)脈壓，且有助于保證充足冠脈血流灌注量。近年來利尿藥在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)體液代償機(jī)制及延緩心力衰竭癥狀進(jìn)展方面作用廣泛認(rèn)可[10]，且與其他類型降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用可延長伴心力衰竭病人生存時(shí)間15%～20%[11]。螺內(nèi)酯是一種保鉀利尿類醛固酮受體拮抗劑，進(jìn)入人體后可有效阻斷醛固酮效應(yīng)，阻斷RAAS過度激活，保護(hù)心肌正常結(jié)構(gòu)，有助于改善心力衰竭癥狀；同時(shí)醛固酮受體拮抗劑輔助ACEI具有明確的協(xié)同降壓效應(yīng)，通過拮抗ACEI誘發(fā)AngⅡ合成活性達(dá)到進(jìn)一步改善病情作用[12]。

本研究結(jié)果可見，試驗(yàn)組近期療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組24 hSBP、24 hDBP及心率水平較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組LVEDD、LVESD較治療前降低，LVEF較治療前升高，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組6MWT較治療前延長，且試驗(yàn)組長于對(duì)照組(P<0.05)。聯(lián)合用藥方案治療老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭，可持續(xù)有效地降低血壓水平、改善心臟功能及提高運(yùn)動(dòng)耐量；已有研究證實(shí)，持續(xù)平穩(wěn)的血壓控制是延緩原發(fā)性高血壓靶器官損傷，降低心腦血管意外發(fā)生及逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的關(guān)鍵[13]；超聲心動(dòng)圖指標(biāo)和6MWT均能敏感反映心肌重構(gòu)進(jìn)程，且可作為病人遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管事件獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。

BNP是公認(rèn)慢性心力衰竭重要血清標(biāo)志物之一，同時(shí)可反映左室舒縮功能、右心室及瓣膜功能；其水平與心臟失代償嚴(yán)重程度、心功能分級(jí)呈明顯正相關(guān)；相關(guān)基礎(chǔ)研究亦顯示，隨著CRP水平升高，原發(fā)性高血壓病人病程進(jìn)展速度和遠(yuǎn)期死亡率均顯著增加[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組BNP和CRP水平降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)；提示ACEI輔助治療老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭有助于下調(diào)BNP和CRP。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭病人加用利尿劑應(yīng)用較貝那普利單用并未增加藥物不良反應(yīng)，與以往報(bào)道[16]結(jié)果相符。

ACEI輔助利尿劑治療老年原發(fā)性高血壓伴心力衰竭，能有效控制病人臨床癥狀，降低血壓和心率，保護(hù)心臟功能，下調(diào)BNP和CRP水平，提高運(yùn)動(dòng)耐力，且安全性值得認(rèn)可。但受限于納入樣本量不足、隨訪時(shí)間短及單一中心等影響，所得結(jié)論有待多中心、大規(guī)模前瞻性臨床研究證實(shí)。