糖尿病病人血清神經(jīng)肽水平與術(shù)中不良心血管事件的相關(guān)性分析

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2014年全球糖尿病流行率為9%[1]，我國1980年—2014年糖尿病患病率由0.67%上升到10.4%，根據(jù)2013年第7次流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病未診斷比例高，占總數(shù)的63%[2]，由此可見糖尿病是重要的公共衛(wèi)生問題。相關(guān)研究提及糖尿病與心血管病相關(guān)，指出糖尿病不僅增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[3]，而且增加圍術(shù)期心血管事件的發(fā)生[4]。這可能是由于糖尿病削弱心臟的保護因素，增加風(fēng)險因素導(dǎo)致的。

神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)是體內(nèi)的交感神經(jīng)遞質(zhì)，與去甲腎上腺素共同儲存于交感神經(jīng)中，參與心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)[5]。心血管系統(tǒng)中，NPY通過與外周Y1、Y2受體結(jié)合，刺激血管收縮，促進血管、心肌細(xì)胞肥大及血管生成。有研究表明，血漿NPY可預(yù)測心血管事件[6]。P物質(zhì)(substance P，SP)主要由自主感覺神經(jīng)纖維釋放，是一種血管舒張劑，主要通過與神經(jīng)激肽1(neurokinin 1，NK-1)受體結(jié)合發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)，參與疼痛、壓力、免疫及心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等。心血管系統(tǒng)中SP可增加一氧化氮釋放，降低去甲腎上腺素水平，達(dá)到保護心臟的目的[7]。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-relatedpeptide，CGRP)廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在血管周圍神經(jīng)中多見，是一種血管舒張劑，主要與CGRP1和CGRP2受體結(jié)合發(fā)揮作用，參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等。心血管系統(tǒng)中，CGRP位于冠狀動脈血管周圍，誘導(dǎo)與一氧化氮合成有關(guān)的血管擴張。CGRP通過環(huán)磷酸腺苷依賴方式介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管擴張[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，CGRP在血壓調(diào)節(jié)、缺血事件及高血壓穩(wěn)態(tài)反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用[9]。已有研究證實，糖尿病病人血清NPY濃度升高，SP、CRRP濃度下降，糖尿病病人圍術(shù)期不良心血管事件(adverse cardiovascular event，ACVE)發(fā)生升高[4，6-7]。本研究探討糖尿病病人血清神經(jīng)肽[包括NPY、SP、CGRP和肌鈣蛋白I(cTnI)]水平與術(shù)中ACVE的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)，且病人簽署知情同意書。選擇蛛網(wǎng)膜下腔麻醉下行擇期下肢手術(shù)(均應(yīng)用止血帶)病人104例。根據(jù)術(shù)前是否患有糖尿病(DM)分為糖尿病組42例和非糖尿病(NDM)組62例；依據(jù)病人術(shù)前是否合并心血管疾病(CVD)進一步分為糖尿病合并心血管疾病(DM-CVD)組22例、糖尿病未合并心血管疾病(DM-NCVD)組20例、非糖尿病合并心血管疾病(NDM-CVD)組35例、非糖尿病未合并心血管疾病(NDM-NCVD)組27例4個亞組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有納入的糖尿病病人均為2型糖尿病，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO制定標(biāo)準(zhǔn)(1999年)：典型的糖尿病癥狀(出現(xiàn)多飲、多食、多尿及原因不明的體重下降)；隨機血糖(靜脈內(nèi)血漿葡萄糖)>11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗(OGTT)后2 h血糖(2 h PG)>11.1 mmol/L，需復(fù)查一次進行確認(rèn)。空腹?fàn)顟B(tài)是指達(dá)8 h及以上未進食熱量；隨機血糖不需要考慮上一餐時間，一天中任意時間測量血糖；OGTT是指達(dá)8 h及以上未攝入任何熱量，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下飲水300 mL(其中含75 g無水葡萄糖)，5～10 min攝入，2 h后測量血糖。心血管疾病病人納入標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈粥樣硬化；原發(fā)性高血壓病符合中國心血管病預(yù)防指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；心律失常；慢性心力衰竭。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性全身感染、精神疾病病史；依從性較差；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；急性腦血管意外；急性冠脈綜合征；急性心力衰竭；惡性腫瘤；神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙性疾病(如重癥肌無力)；過敏體質(zhì)、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病；高滲性昏迷及酮癥酸中毒；術(shù)中失血>500 mL；使用特殊藥物(糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥)；1個月內(nèi)發(fā)生炎性疾病；先天性心血管疾病、嚴(yán)重瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病。

1.4 治療方法 所有病人均進行術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備，DM組采用胰島素或降糖藥控制血糖，術(shù)前合并高血壓病不停藥，手術(shù)當(dāng)日清晨常規(guī)服藥。進入手術(shù)室監(jiān)測生命體征、建立靜脈通路，根據(jù)手術(shù)情況補液，控制含糖液體輸注。平靜休息10 min后選擇L3～4間隙實施蛛網(wǎng)膜下間隙阻滯，麻醉藥物選擇1%羅哌卡因2 mL+10%葡萄糖1 mL配成3 mL復(fù)合液，將麻醉平面調(diào)整在T10及以下。術(shù)中嚴(yán)密觀察病人生命體征變化，加強心電監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并處理異常心電活動。于術(shù)前30 min(T0)、術(shù)后24 h(T1)抽取病人非輸液側(cè)肘靜脈血5 mL，置于真空分離膠-促凝管中，以3 000 r/min離心15 min，分離血清并儲存于-70 ℃冰箱。擇期采用酶聯(lián)吸附實驗法進行檢測分析。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄病人術(shù)前一般資料[性別、年齡、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、體質(zhì)指數(shù)、血脂、糖化血紅蛋白等]，術(shù)前30 min(T0)、術(shù)后24 h(T1)血糖、術(shù)中生命體征、手術(shù)時間、麻醉時間、輸液量等。比較兩組術(shù)前30 min(T0)、術(shù)后24 h(T1)NPY、SP、CGRP、cTnI濃度。術(shù)中觀察病人生命體征變化及是否發(fā)生AVCE。AVCE定義為：血壓、心率變化范圍超過基礎(chǔ)血壓、心率值20%；心律失常、心肌缺血、心臟功能衰竭、心肌梗死、心源性猝死；發(fā)生一項或一項以上判定為術(shù)中發(fā)生AVCE。

2 結(jié) 果

2.1 DM組與NDM組臨床資料比較(見表1)

表1 DM組與NDM組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

2.2 DM-CVD組與NDM-CVD組術(shù)前合并CVD情況比較 DM-CVD組與NDM-CVD組術(shù)前合并CVD例數(shù)及種類分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 DM-CVD組與NDM-CVD組術(shù)前合并CVD情況比較 例

注：兩組各項比較，P>0.05

2.3 DM-CVD組與DM-NCVD組術(shù)前合并DM情況比較(見表3)

表3 DM-CVD與DM-NCVD術(shù)前合并DM情況比較

注：兩組比較，P>0.05

2.4 DM組與NDM組術(shù)中ACVE種類和發(fā)生率比較 DM組與NDM組術(shù)中ACVE種類比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；DM組術(shù)中ACVE總發(fā)生率高于NDM組(P<0.05)。詳見表4。

表4 DM組與NDM組術(shù)中ACVE種類和發(fā)生率比較 例(%)

注：兩組ACVE總發(fā)生率比較，P<0.05

2.5 各組NPY、SP、CGRP、cTnI濃度比較 與NDM組比較，DM組血清SP、CGRP(T0、T1)下降，cTnI(T1)升高(P<0.05)，詳見表5。與NDM-CVD組比較，DM-CVD組NPY(T0)升高，CGRP(T0)下降(P<0.05)，詳見表6。與NDM-NCVD比較，DM-NCVD組SP、CGRP(T0、T1)下降，cTnI(T1)升高(P<0.05)，詳見表7。

表5 DM組與NDM組NPY、SP、CGRP和cTnI水平比較

與NDM組比較，1)P<0.05

表6 DM-CVD組與NDM-CVD組NPY、SP、CGRP和cTnI水平比較

與NDM-CVD組比較，1)P<0.05

表7 DM-NCVD組與NDM-NCVD組NPY、SP、CGRP和cTnI水平比較

與NDM-NCVD組比較，1)P<0.05

2.6 CVD組與NCVD組NPY、SP、CGRP和cTnI水平比較 與NCVD組比較，CVD組血清NPY(T1)升高(P<0.05)。詳見表8。

表8 CVD組與NCVD組NPY、SP、CGRP和cTnI水平比較

與NCVD組比較，1)P<0.05

2.7 多因素Logistic回歸分析 將DM組與NDM組差異有統(tǒng)計學(xué)意義各因素進行多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示：術(shù)前患有糖尿病、術(shù)前NPY/SP比值是術(shù)中發(fā)生ACVE的危險因素(P<0.05)。詳見表9。

表9 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

世界衛(wèi)生組織指出，過去幾十年全球DM發(fā)病率呈指數(shù)級增長，從1980年的1.08億上升到2017年的4.25億，預(yù)計到2045年將達(dá)到6.29億，我國2015年DM人數(shù)達(dá)到1.1億人。由于2型糖尿病早期缺乏特異性癥狀體征，約一半DM病人未診斷，引起相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、外周動脈疾病和充血性心力衰竭等心血管疾病[11]。相關(guān)研究認(rèn)為，2型糖尿病病人發(fā)生心血管并發(fā)癥和死亡率高于一般人群[12-13]。DM是心血管疾病的獨立風(fēng)險因素，心血管疾病也是DM病人常見的死亡原因[14]。

DM與心血管系統(tǒng)存在復(fù)雜的相關(guān)性，目前國內(nèi)關(guān)于DM病人術(shù)中AVCE研究較少。本研究結(jié)果顯示，DM病人術(shù)中ACVE發(fā)生率升高，且術(shù)前患有DM病人NPY、cTnI濃度升高，SP、CGRP濃度下降，與相關(guān)研究[4，6-7]結(jié)果一致。通過對術(shù)前合并心血管疾病病人(包括DM-CVD與NDM-CVD)觀察數(shù)據(jù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NPY升高與ACVE發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)；術(shù)前未合并心血管疾病病人(包括DM-NCVD與NDM-NCVD)SP下降、cTnI升高與ACVE發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。提示這兩種現(xiàn)象之間相關(guān)，不是獨立存在的，這可能與血清NPY、SP、CGRP的生理學(xué)效應(yīng)有關(guān)。

NPY是一種強效的血管收縮劑，與Y1受體結(jié)合后可增強去甲腎上腺素作用，介導(dǎo)血管收縮，刺激平滑肌細(xì)胞增殖[15-16]。SP對血管床有較強的舒張作用，與神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體結(jié)合后激活環(huán)磷酸腺苷環(huán)化酶，從而激活Ca2+-ATP酶，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，促進血管平滑肌松弛和擴張。SP促進冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放更多的一氧化氮，以此調(diào)節(jié)冠狀動脈血流[17]。去甲腎上腺素可改變肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，SP可有效拮抗這種效應(yīng)，維持心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，達(dá)到心肌保護目的[18]。CGRP是目前發(fā)現(xiàn)的最強血管擴張劑[19]，生理和病理條件(如腦缺血、心肌缺血)下調(diào)節(jié)血管阻力及器官局部血流[20]。CGRP與一氧化氮合成有關(guān)，一氧化氮是一種內(nèi)皮衍生的舒張因子。CGRP通過環(huán)磷酸腺苷依賴方式介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管擴張，使平滑肌細(xì)胞上鉀ATP通道開放或大電導(dǎo)Ca2+激活鉀通道開放。CGRP通過不同機制擴張血管，增加心肌供血、供氧，以此保護心肌[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，將CGRP注入充血性心力衰竭病人中，心肌收縮力明顯改善[9]。

將DM組與NDM組差異有統(tǒng)計學(xué)意義各因素進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示術(shù)前患有糖尿病、術(shù)前NPY/SP比值是術(shù)中發(fā)生ACVE的危險因素，分別使ACVE發(fā)生風(fēng)險升高4.114倍、1.008倍。DM病人血清NPY水平上升，SP濃度下降，改變機體生理狀態(tài)下上述調(diào)節(jié)肽之間平衡，這可能與DM病人術(shù)中ACVE發(fā)生率增高有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，圍術(shù)期對DM病人進行嚴(yán)密觀察，做好防范心血管不良事件的措施和預(yù)案，降低AVCE發(fā)生率，減少其危害；血清NPY增高可能與病人圍術(shù)期AVCE相關(guān)，應(yīng)加強對該類病人圍術(shù)期AVCE的防范。