培哚普利聯合葉酸對H型高血壓合并左室肥厚病人Hcy及左室肥厚的影響

相關研究顯示，H型高血壓約占中國成年高血壓病病人75%以上[1]，高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導致心腦血管事件方面存在明顯協同作用[2]。有研究顯示，每降低血漿同型半胱氨酸(Hcy)3 μmol/L，即有可能降低冠心病患病風險11%，降低腦卒中患病風險19%[3]。左室肥厚(LVH)是高血壓病病人外周血管阻力或血容量增加，使心臟負擔加重，引起心室肥厚，從而增加心血管事件發生。因此，降低血漿Hcy及改善左室肥厚對高血壓病病人顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月—2018年6月就診于我院的H型高血壓且左室肥厚病人135例，其中男91例，女44例，年齡(56.46±7.13)歲。

1.2 分組 依葉組(45例)：口服馬來酸依那普利葉酸片(天津天士力制藥公司，國藥準字H20080059)每次10.8 mg，每日1次。培哚普利組(45例)：口服培哚普利葉酸片(施維雅天津制藥公司，國藥準字H20034053)每次4 mg，每日1次。培哚普利聯合葉酸組(45例)：口服培哚普利片(施維雅天津制藥公司，國藥準字H20034053)每次4 mg，每日1次；葉酸片(北大藥業有限公司，國藥準字H10970079)每次0.8 mg，每日1次。

1.3 納入及排除標準 納入標準：符合原發性高血壓診斷標準，血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；符合H型高血壓，血漿Hcy≥10 μmol/L；檢查心臟彩超符合LVH診斷標準；年齡30～72歲。病人知情同意本研究，并有良好的依從性。排除標準：根據高血壓診療指南分級診斷為3級高血壓；繼發性高血壓病人；患有嚴重肝腎疾病者；患有急性心腦血管事件或其他嚴重原發性疾病，影響生存；對本研究所用藥物存在過敏或因不良反應不能耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 收集基線資料 臨床資料：年齡、性別、基礎血壓、家族史、既往患病情況等；入組前，所有病人停止使用降壓藥物2周，以洗脫原有抗壓藥物的影響。病人臥位休息10 min后使用水銀柱血壓計測量上肢(以高側為準)血壓，取3次平均值，即為基礎血壓。實驗室檢查：血漿Hcy、血生化、心肌壞死標志物情況等；所有病人空腹12 h，于次日清晨采集4 mL肘靜脈血，離心，分離血清，-20 ℃冰箱保存。心臟彩超相關指標：室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末期內徑(LVDD)及左室射血分數(LVEF)。

1.4.2 觀察指標 隨訪病人服用本研究藥物1年相關情況，臨床資料：血壓、心率；實驗室檢查：血漿Hcy、血生化、心肌壞死標志物等；心臟彩超等相關指標等；主要心腦血管事件發生情況。

2 結 果

2.1 各組血壓變化情況比較(見表1)

組別例數 收縮壓(SBP) 治療前治療后 舒張壓(DBP) 治療前治療后依葉組45160.45±7.27146.45±5.3798.64±4.4881.84±5.66培哚普利組45161.03±5.44144.84±4.6498.19±7.9881.48±8.29培哚普利聯合葉酸組45160.78±6.37142.87±8.5297.59±8.7783.56±5.91

2.2 各組治療前后左室肥厚變化情況比較(見表2)

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組別例數 IVST 治療前治療后 LVPWT 治療前治療后 LVDD 治療前治療后依葉組4512.16±1.9911.44±3.511.85±5.8310.87±7.2351.65±4.7251.45±8.45培哚普利組4511.94±3.4410.18±6.821)12.12±6.8210.43±4.911)51.92±6.3550.87±5.821)培哚普利聯合葉酸組4512.58±4.8610.47±4.731)11.55±5.249.96±5.821)52.38±7.4751.73±4.71)

與依葉組治療后比較，1)P<0.05

2.3 各組治療前后血漿Hcy水平比較(見表3)

組別例數治療前治療后依葉組4518.54±4.6215.73±5.50培哚普利組4517.87±4.3118.06±5.671)培哚普利聯合葉酸組4518.46±5.7515.98±6.34

與依葉組治療后比較，1)P<0.05

2.4 心血管事件發生情況 隨訪1年后，依葉組7例發生心血管事件，無心血管事件生存率84.4%；培哚普利組8例發生心血管事件，無心血管事件生存率82.2%；培哚普利聯合葉酸組5例發生心血管事件，無心血管事件生存率88.8%。與依葉組相比，培哚普利聯合葉酸組無心血管事件生存率顯著提高。

3 討 論

中老年人中高血壓病發病率極高，易導致心腦血管損傷甚至死亡，嚴重威脅病人健康。有研究證明，血漿Hcy水平增加引起高血壓危險增加3倍以上[4]，高血壓與高血漿Hcy不僅損傷血管內皮細胞，引起內皮功能紊亂、脂質過氧化、增加血小板黏附性，而且誘導血管平滑肌增生，最終導致動脈粥樣硬化[5]，這些可協同增加高血壓病人左室肥厚，心功能損傷呈正相關[6]，從而增加心血管事件的發生[7]。因此， H型高血壓病人，在控制血壓同時必須降低Hcy水平，降低血漿Hcy最有效方法是葉酸。有研究證明，每日服用葉酸0.8 mg可有效降低Hcy水平，進一步增加劑量并不能有更大獲益，該劑量已經證實為H型高血壓減少心腦血管事件的最佳劑量[8]。有研究表明，與依那普利片相比，口服復方降壓制劑依葉片降壓效果及降低血漿Hcy、逆轉左室肥厚作用更強，心血管事件發生率更低，目前尚無聯合葉酸的其他復方制劑，故對培哚普利聯合葉酸治療效果進行探討[9]。

本研究納入的高血壓病病人降壓治療1年后，各組方案均明顯降低SBP、DBP，降壓效果相似；動物研究表明小鼠Hcy增加可引起高血壓病人心臟重構及左心收縮功能異常[10]，葉酸干預治療通過控制H型高血壓病人血漿Hcy及抗氧化應激，改善血管內皮功能[12]，從而減緩動脈粥樣硬化進程[11]，降低心血管事件的發生。本研究中，培哚普利組治療1年后血漿Hcy水平無明顯變化，故單純血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物方案并不能改善血漿Hcy水平；依葉組及培哚普利聯合葉酸組治療1年后血漿Hcy顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與依葉組相比，培哚普利聯合葉酸組治療1年前后血漿Hcy水平無統計學意義，因此推測聯合葉酸在內的降壓治療方案對減少血漿Hcy水平是有利且必要的，尚不能說明復方制劑是否更優。

已有研究表明，左室肥厚導致心臟舒張期充盈受限，收縮期外周阻力增加，直接導致心血管事件甚至猝死的發生[13]。ACEI類藥物培哚普利可抑制血管緊張素轉移酶(ACE)，擴張血管、減少血容量和降低血壓，同時抑制緩激肽降解，刺激一氧化氮和前列腺素，從而控制血壓，同時抑制體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，通過結合血管緊張素Ⅱ受體起到阻斷作用，降低兒茶酚胺抑素(CST)水平，降低外周阻力心臟前后負荷，降低室壁張力，改善左室肥厚[14]。培哚普利片在改善左室肥厚作用顯著，能顯著降低心血管事件的發生。本研究將培哚普利片與葉酸組成聯合治療方案治療H型高血壓不僅可有效降低病人血漿Hcy水平，還可協同改善左室重塑，進而減少心血管事件發生，長期獲益優于依那普利組及依葉組，且不良反應發生率未增加，可推薦用于H型高血壓病人，與ACEI類藥物和葉酸在降低心腦血管事件風險方面具有協同作用研究效果一致[15]。目前臨床上尚無培哚普利及葉酸聯合復方制劑上市，尚不能確定是否將二者組成復方制劑更有效。孫寧玲等[16]研究顯示，治療H型高血壓上，依葉片優于依那普利聯合葉酸治療方案，但單片復方制劑療效是否由于依那普利與葉酸片聯合、減少服藥次數、提高病人依從性，從而有效控制血壓等方面相關，尚不能確定，故需進一步研究確定。

本研究由于收集樣本量少、入選病人個體化差異、隨訪總時間短及其他方面限制，關于培哚普利聯合葉酸治療H型高血壓的降壓效果、減低血漿Hcy水平及左室肥厚改善情況，尚需進一步研究，以期更好地應用于臨床。