天芪益智顆粒聯合卡巴拉汀對阿爾茨海默病病人認知功能的影響

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)稱為老年癡呆，是臨床常見的中樞神經系統變性疾病，發病較隱匿，多表現為漸進性認知功能障礙、記憶障礙、語言障礙及人格改變等神經精神癥狀，病程長達數年至數十年，嚴重影響病人職業、社交及生活功能[1-2]。AD發病機制較復雜，各領域研究雖均取得一定進展，但具體發病機制尚未完全明確。現階段，臨床尚無可阻止或逆轉AD病情進展的理想藥物及治療方案，多以早期對癥、支持治療等綜合方案為主，可一定程度延緩認知功能衰退，改善病人職業、社交及生活功能[3]。卡巴拉汀為AD治療的常用藥物，系丁酰膽堿酯酶與乙酰膽堿酯酶雙重抑制劑，具有高選擇性，對病人認知功能、精神行為癥狀、日常生活均有明顯改善作用[4]。近年來，隨著中醫藥在臨床中的廣泛應用，其在AD治療中已有一定的應用基礎。中醫學認為AD病理機制為氣血虧虛、腦絡痹阻，治療以活血通絡、升陽益氣為主。天芪益智顆粒由紅景天、紅芪制成，具有通絡活血、升陽益氣之功效[5]。本研究探討天芪益智顆粒聯合卡巴拉汀對阿爾茨海默病病人認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月—2017年8月我院收治的AD病人86例，均符合第7版《精神病學》中AD的相關診斷標準[6]，并滿足下列納入標準：頭顱MRI/CT檢查支持AD診斷標準；年齡≥65歲；簡易智力狀態量表(MMSE)評分[7]10～26分；蒙特利爾認知功能量表(MoCA)評分[8]10～26分。排除標準：伴有腦出血、腦血栓等腦部器質性病變；診斷為血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆等非AD癡呆亞型；納入研究前3個月內接受過天芪益智顆粒、卡巴拉汀治療；過敏體質或對本研究所用藥物天芪益智顆粒、卡巴拉汀存在使用禁忌證；伴有肝、心、腎功能損害；無法遵循醫囑用藥。本研究經醫院倫理協會審核同意，所有病人及家屬均自愿簽署知情同意書。將符合納入標準的病人采用隨機數字表法分為試驗組與對照組，各43例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組均予以常規藥物治療，包括尼莫地平(拜耳醫藥保健股份公司，國藥準字：H20003010)每次40 mg，每日3次口服；吡拉西坦片(杭州民生藥業集團有限公司，國藥準字H33021967)每次800 mg，每日3次口服。試驗組在常規藥物治療基礎上予以天芪益智顆粒+卡巴拉汀治療，天芪益智顆粒(北京中醫藥大學中藥學院，國藥準字Z20140913)，每次2袋，每日3次口服；卡巴拉汀(Novartis Farmaceutica S.A.，批準文號H20080158)起始劑量每次1.5 mg，每日2次口服，若治療過程中出現體重下降、惡心嘔吐、腹痛等不良反應，進入劑量維持期；若病人耐受性良好，未出現不適，則每2周增加每日3 mg，直至每日12 mg后維持劑量，每日2次口服。兩組均連續治療6個月。

1.2.2 檢測方法 所有病人在空腹狀態下抽取5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，留取血清，貯存于-80 ℃環境下待檢。以酶聯免疫吸附法測定血清神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、血管內皮生長因子(VEGF)水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；以放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)水平，試劑盒購自北京北方科技有限公司。嚴格遵循試劑盒操作說明書進行操作。

1.3 療效判定標準 根據MMSE、MoCA評分變化計算療效指數，并據此制定療效判定標準。顯效：療效指數>20%；有效：療效指數12%～20%；無效：療效指數<12%。療效指數=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%[9]。

1.4 觀察指標 治療前后以MMSE、MoCA、日常生活活動能力量表(ADL)評估兩組智力狀態、認知功能及日常生活能力，分值越高，提示智力狀態、認知功能及日常生活能力恢復越好[10]。治療前后測定并比較血清GFAP、VEGF水平。治療前后測定并比較血清炎性因子TNF-α、IL-1水平。不良反應包括惡心嘔吐、困倦乏力、食欲減退、腹瀉。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組總有效率為90.70%高于對照組的74.42%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組臨床總有效率比較，χ2=3.957，P=0.047

2.2 兩組MMSE、MoCA和ADL評分比較 治療后，試驗組MMSE、MoCA、ADL評分均高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數 MMSE 治療前治療后 MoCA 治療前治療后 ADL 治療前治療后試驗組4317.69±4.0223.26±4.4516.82±4.2124.12±3.9844.26±5.2163.94±6.21對照組4317.93±4.1020.98±4.2116.74±4.1620.54±5.1344.14±4.9859.14±5.89t值-0.2742.4410.0893.6160.1093.678P 0.7850.0170.9300.0010.9130.000

2.3 兩組血清GFAP、VEGF水平比較 治療后，試驗組血清GFAP水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數 GFAP(μg/L) 治療前治療后 VEGF(ng/L) 治療前治療后試驗組433.36±0.851.98±0.32152.36±28.15198.16±35.20對照組433.41±0.922.60±0.48150.47±29.27175.41±30.26t值-0.262-7.0480.3053.214P 0.794 0.0000.7610.002

2.4 兩組血清TNF-α、IL-1水平比較 治療后，試驗組血清TNF-α、IL-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數 IL-1(μg/L) 治療前治療后 TNF-α(pg/L) 治療前治療后試驗組430.64±0.100.45±0.0668.42±5.1050.41±6.32對照組430.65±0.090.53±0.0768.69±5.4756.98±5.12t值-0.487-5.690-0.237-5.297P 0.627 0.000 0.813 0.000

2.5 兩組不良反應發生率比較 試驗組不良反應總發生率為25.58%，與對照組的18.60%比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較 例(%)

注：兩組不良反應發生率比較，χ2=0.608，P=0.436

3 討 論

AD是一種由多種病因導致的漸進性、神經變性疾病，為老年癡呆的常見類型，根據相關調查顯示，該病占老年癡呆60%左右，且近年來，由于人口老齡化影響，發病率不斷升高，嚴重威脅病人生活質量[11-12]。因此，積極采取有效措施治療AD對改善病人生活質量尤為關鍵。

AD發病機制較復雜，單一藥物治療存在一定缺陷，將不同機制、不同環節作為疾病治療的目標，理論上聯合用藥獲益多于單一用藥[13]。本研究對AD病人采用卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療，結果顯示，治療后，試驗組MMSE、MoCA、ADL評分高于對照組，且治療效果優于對照組，說明采用卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療AD，可顯著改善病人智力狀態、認知功能及日常生活能力，提高治療效果。卡巴拉汀為膽堿酯酶抑制劑，屬于不可逆性抑制乙酰膽堿酯酶，同時可明顯抑制丁酰膽堿酯酶，屬于雙重氨基甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，競爭性地與膽堿酯酶結合，加速膽堿能神經傳導，進而促進大腦膽堿能神經恢復，改善AD病人膽堿能介導的認知功能障礙，從而達到治療疾病的目的[14-15]。

天芪益智顆粒屬于中醫藥制劑，目前中藥治療AD已有一定應用基礎，用于該病治療的中藥有10余種，尤其在改善學習記憶能力、認知功能、腦組織能量代謝方面效果顯著。中醫學認為，AD屬“健忘”“呆病”“癲疾”“虛勞”等范疇，主要表現為傻、呆、愚、笨等癥狀，屬本虛標實之證，是因腎精衰退，氣血虧虛，血行受阻，瘀血滯留腦竅，毒損腦絡所致，針對這一病機，臨床治療多采用活血通絡、升陽益氣法治療AD。天芪益智顆粒具有益氣活血、升陽補氣、通絡化瘀之功效，該藥由紅景天、紅芪配伍制成，其中紅景天為臣藥，具有活血通絡之功效；紅芪為君藥，具有升陽補氣之功效，二者配伍應用，共奏益氣活血、升陽補氣、通絡化瘀之功效。現代藥理學證實，紅景天可明顯改善腦能量代謝，抑制細胞凋亡，改善腦組織氧化應激；紅芪可抗氧化應激，二者針對AD具有獨特療效[16-17]。卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒針對AD不同機制、不同環節，可最大限度使病人獲益。

GFAP為星形膠質細胞特異性生化標志物，可營養神經元，AD發病后，病人中樞神經系統受損，血清GFAP含量增加，旨在修復神經細胞功能損傷。有研究指出，血清GFAP水平與神經細胞受損程度有關，隨著神經細胞受損越嚴重，GFAP水平越高[18]。本研究結果可見，試驗組治療后血清GFAP水平低于對照組，提示采用卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療AD可促進病人神經細胞功能恢復，降低血清GFAP水平。VEGF是一種促血管生成因子，可明顯促進血管內皮細胞分裂、增殖、生長及側支循環建立。蔡志友等[19]研究表明，血管性因素為AD病理發病機制，AD發病后，血清VEGF水平為(156.65±30.12)ng/L明顯低于健康人的[(208.72±32.16)ng/L]。本研究結果顯示，試驗組治療后血清VEGF水平明顯高于對照組，提示卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療可有效逆轉AD病情，從而增加血清VEGF水平。AD病人發病后，大腦彌漫性萎縮，腦組織長期慢性缺氧缺血，產生大量IL-1、TNF-α等炎性因子，磷酸化P38MAPK，激活下游多種轉錄調節因子，調節基因轉錄，引起TNF-α過表達，誘導細胞凋亡；同時P38MAPK磷酸化后進一步活化IL-1、TNF-α等炎性因子，對神經元造成直接損傷，炎性因子可激活P38MAPK通路，形成炎癥正反饋途徑，引起突觸大量減少，神經元缺損，加速海馬神經元凋亡，造成病人記憶、認知功能障礙[20-21]。本研究結果顯示，治療后試驗組血清TNF-α、IL-1水平均低于對照組，提示卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療AD，可促進病人神經細胞恢復，改善腦組織缺氧缺血狀態，從而有效降低血清TNF-α、IL-1水平。兩組不良反應率均較低，提示卡巴拉汀、天芪益智顆粒聯合應用，未增加AD病人不良反應。

綜上所述，采用卡巴拉汀聯合天芪益智顆粒治療AD，可顯著改善病人認知功能、智能狀態，有效調節血清GFAP、TNF-α、IL-1、VEGF水平，明顯提高日常生活能力，效果較顯著，且安全性較高。由于本研究樣本量有限，未進行長期隨訪研究，確切機制仍需臨床進一步研究證實。