附子中單酯型生物堿類成分靶向ACE2-Ang1-7軸治療慢性心力衰竭的研究進展

張思齊 李延飛 李新明

【摘 要】心力衰竭是指心臟無法泵血，除了心臟移植或心室輔助裝置外，尚無更有效的治療方法的一個公共衛生問題。腎素-血管緊張素系統（RAS）在調節正常生理和心血管疾病的發病機制中具有重要作用。血管緊張素轉換酶2（ACE2）及其產物血管緊張素1-7（Ang1-7）被認為對其他已知的RAS成員的不良反應具有抵消作用。現代藥理學研究發現，單酯型生物堿是附子二萜類雙酯型生物堿的水解產物，具有明顯降壓，抑制心肌收縮力等作用，但其作用機制還有待研究。本文論述了慢性心衰中ACE2、Ang（1-7）的基本特性及其相互關系，探討了通過靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸從而產生心血管保護作用的機制，總結了近年來附子中單酯型生物堿靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS軸的抗心衰作用研究進展，為深入研究心力衰竭以及藥物的開發利用提供依據。

【關鍵詞】心力衰竭;ACE2-Ang（1-7）;MAS受體;單酯型生物堿類;附子

中圖分類號： R392 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）23-0212-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.23.101

【Abstract】Heart failure is a public health problem in which the heart is unable to pump blood and there is no definite treatment except for heart transplantation or ventricular assist devices.The renin-angiotensin system（RAS）plays an important role in regulating the pathogenesis of normal physiology and cardiovascular diseases.Angiotensin converting enzyme 2（ACE2） and its product angiotensin 1-7（Ang1-7） have been shown to counteract adverse reactions in other known RAS members.It has been found in modern pharmacology that monoester alkaloid is the hydrolyzed product of aconite diterpene diester alkaloid，which has obvious antihypertensive and myocardial contractile effects，but its mechanism remains to be studied.This article discusses the basic characteristics of ACE2 and Ang（1-7） and their correlations related to chronic heart failure.The recent advances about targeting the ACE2-Ang（1-7）-MAS receptor axis in the treatment to heart failure by monoester alkaloids of aconite were summarized.The mechanism of targeting the ACE2- Ang （1-7） -MAS axis to produce cardiovascular protection was discussed.This paper will provide a basis for in-depth study of heart failure and the development and utilization of drugs.

【Key words】Heart failure;ACE2-Ang（1-7）;MAS receptor;Monoester alkaloids;Aconite

0 前言

心力衰竭（HF）是一種進行性、逐漸惡化的臨床綜合征，在國際范圍內具有很高的發病率和死亡率，流行病學研究表明中國成年人心力衰竭的發病率在一般人群、男性和女性中分別為0.9%、0.7%和1.0%[1]。目前，各種基礎和臨床研究已經確定，神經激素的激活是HF發展和進展的一個標志，它有助于從HF的無癥狀代償期過渡到以心功能受損、收縮力下降、心室充盈不足以及因此導致的高死亡率為特征的終末期疾病[2]。現代醫學的HF治療手段已經從早期單純的強心、利尿、擴血管逐步轉變為調節神經內分泌和自主神經系統[3]，活化的腎素-血管緊張素系統（RAS）和血管緊張素Ⅱ（Ang II）在HF進展中起關鍵作用[4]，并有藥理研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在慢性心衰CHF的發病機制中起著關鍵作用，它參與了射血分數的降低和左室重構，因此血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）被用作治療CHF的基礎[5]。雖然ACEI和ARB藥物對HF有一定的療效，但是HF患者仍然受到臨床惡化、高發病率和死亡率的困擾。此外，不管ACEI治療的進展如何，在最佳治療的HF患者中Ang II水平仍會升高[6]。以上研究表明，目前迫切需要探索替代策略，以盡量減少Ang II對HF的有害影響。

現代藥物治療的基礎關鍵是過度激活的RAS系統，目前認為RAS除了ACE-Ang II-AT1軸之外，還存ACE2-Ang（1-7）-Mas受體軸（MasR），這二者在功能上相互拮抗，使RAS具有雙重效應。Ang II-AT1R軸的激活驅動致病機制的激活，導致HF的進展，而Ang（1-7）-MasR軸則抑制這些致病途徑[7]。研究表明，ACE2-Ang（1-7）-Mas受體軸起對抗ACE-Ang II-AT1軸的平衡作用，對心血管系統具有重要保護作用[7，8]。以上事實表明了如何靶向ACE2-Ang （1-7）-Mas受體軸對心血管疾病的研究和治療有著重要意義。

具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛功效的附子，常用于亡陽證、陽虛證和寒痹癥，為治療心力衰竭的代表中藥[9]。附子生品有大毒，其主要成分為二萜類生物堿，雙酯型生物堿是附子的毒性成分，而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降壓或抑制心肌收縮力的成分是烏頭堿類的水解產物，即單酯型生物堿類成分[10]。現代藥理學研究發現，單酯型生物堿類成分具有明顯降壓，抑制心肌收縮力，小劑量抗心律失常、擴張血管、增加血流量和降低血管阻力的作用[11]。尤其在降壓，抑制心肌收縮力方面，有待研究關于單酯型生物堿是否是附子抗心衰作用的有效成分，以及如何參與調節心衰。

本文總結了近年來ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸參與心力衰竭病理過程的研究，以及附子中單酯型生物堿成分靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸治療心力衰竭的的研究進展，為進一步深入研究心力衰竭及藥物開發利用提供依據。

1 ACE2-Ang（1-7）-MasR軸概述

ACE2（也稱為ACE相關羧肽酶，血管緊張素轉換酶同系物，或ACEH）是一種主要在血管內皮細胞和腎小管上皮中表達的單羧肽。ACE2最重要的活性產物是Ang1-7，ACE2及其產物Ang1-7具有對抗其他已知RAS系統成分不良反應的作用，ACE2可以將血管緊張素I（Ang I）轉化為Ang1-9，再通過中性內肽酶（NEP）或血管緊張素轉換酶（ACE）分裂產生Ang1-7。Ang1-7在心血管系統中具有廣泛的作用，包括血管舒張、心肌保護和正性肌力作用以及抑制病理性心臟重構。Mas蛋白是一種對Ang1-7具有高度親和力的7個跨膜G蛋白偶聯受體，Mas缺失表現出對血壓反調控的影響，其表達基因MAS1敲除動物表現出心血管相關的表型，包括心肌收縮功能障礙、心肌纖維化、高血壓、內皮功能障礙等[12]。

隨著新酶ACE2的出現，RAS家族發生了巨大的變化。ACE2 將Ang I降解成Ang 1-9，隨后又將Ang II降解成為七肽，即Ang 1-7。ACE2、Ang 1-9和Ang 1-7的發現突出了Ang I和Ang II降解的獨特酶途徑，從而在2個不同的節點處負性調節RAS。研究表明，ACE2是RAS重要的內源性負調控因子，能夠減輕Ang II和AT1R介導的有害作用，其降解產物Ang 1-7也可抑制Ang II和AT1R介導的有害作用[13]。

2 ACE2-Ang（1-7）軸與慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是由多種因素相互作用引起的，具有代謝、免疫和神經激素后果的復雜系統慢性疾病，其進展包括心臟結構、心肌成分的改變，以及多種生化和分子改變，統稱為不良心肌重塑[1]。

ACE2-Ang（1-7）-MasR軸是心肌重構和心力衰竭發生發展的關鍵調控因子。ACE2/Ang-（1-7）通路的激活能夠有效地延緩心力衰竭發展的進程，ACE/Ang II與ACE2/Ang-（1-7）消長平衡的變化在心力衰竭失代償過程中具有重要的病理生理作用。ACE2在Ang II致大鼠心肌肥厚模型、冠狀動脈閉塞致心肌梗死模型中具有改善作用。重組人ACE2治療因壓力超負荷引起的右心室功能障礙小鼠，可減輕心室肥厚，改善收縮壓和舒張壓功能。相比之下，敲除ACE2可增強Ang II誘導的心肌肥厚和間質纖維化，并加速肥厚向心力衰竭的轉變[14]。

Ang（1-7）是RAS中的一種心血管保護肽，可對抗Ang II的心血管毒性作用，對病理性心臟重塑和心力衰竭具有保護作用。全身灌注Ang（1-7）可預防大鼠心肌梗死后心力衰竭的發生;在糖尿病引起的舒張功能障礙（保留了射血分數）的db/db小鼠中，Ang（1-7）可以防止血管緊張素II引起的心臟重構。Ang（1-7）對心律失常的影響是雙向的：低濃度對心肌的有益作用是通過誘導超極化而產生的，可提高傳導速度，而高濃度則具有致心律失常作用[15]。

綜上，將ACE2-Ang（1-7）軸稱為RAS的第二代謝軸，在心血管疾病中起著至關重要的作用。

3 附子中單酯型生物堿對慢性心力衰竭的干預

現代藥理和臨床研究顯示，附子及其相關配伍如附子與干姜都具有改變血流動力學、緩解心衰的治療作用[10]，具體表現在抑制血管緊張素以擴張血管，降低醛固酮含量以增強血管彈性，調節RAAS系統以減輕心臟負荷等，這也是對附子“回陽救逆”功效的科學解釋，但其抗心衰作用主要成分及機制尚存爭議[11]。

附子從臨床到基礎，特別是基礎研究已經取得了不少進展，但又由于自身的毒性限制了它的應用，至今未獲得突破性進展，其研究仍局限在附子的"毒性成分，又是效成分"這一誤區里，始終圍繞著如何減少附子毒性成分雙酯型生物堿的含量，及保留多少這類成分合適來進行。周遠鵬發現附子的烏頭堿類雙酯型生物堿是附子的毒性成分，并確認它們與附子的強心等心血管作用毫無關系;而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降壓或抑制心肌收縮力的成分是烏頭堿類生物堿的水解產物，即單酯型生物堿類成分[16]。

附子作為臨床治療心力衰竭的代表中藥[10]，其毒性成分和有效成分不是一類物質，其水溶部分（除烏頭堿類生物堿）對心血管系統有廣泛而明顯的作用，這些作用包括增加左心室收縮壓和左心室收縮壓最大上升速率為指標的強心作用，以增加血壓和心收縮力為代表的抗休克作用，以增加血流量以改善心腦等重要器官的氧供給等作用[16]。單酯型生物堿類成分是否靶向ACE2-Ang（1-7）軸發揮心臟保護作用仍需要進一步的研究。

4 結語

ACE2和Ang（1-7）在心血管系統中具有保護作用。附子作為治療心力衰竭的代表中藥，現階段的研究已報道其在疾病中可通過調節RAAS系統發揮心臟保護作用，為進一步研究機制，還需迫切證實其有效成分是否為高活性的單酯型生物堿。從而將我國傳統中醫藥學與現代醫學相結合，繼續探究單酯型生物堿是否通過多靶點靶向ACE2-Ang（1-7）軸發揮心血管保護作用，為藥物的開發利用提供依據，為中醫藥治療慢性心力衰竭作出一定的貢獻。

【參考文獻】

[1]Bodiga S，Zhong JC，Wang W，et al.Enhanced susceptibility to biomechanical stress in ACE2 null mice is prevented by loss of the p47（phox）NADPH oxidase subunit.Cardiovasc Res.2011;91（1）：151-161.

[2]Chang RL，Chang CF，Ju DT，et al.Short-term hypoxia upregulated Mas receptor expression to repress the AT1 R signaling pathway and attenuate Ang II-induced cardiomyocyte apoptosis.J Cell Biochem.2018;119（3）：2742-2749.

[3]Chen Y，Zhao W，Liu C，et al.Molecular and Cellular Effect of Angiotensin 1-7 on Hypertensive Kidney Disease.Am J Hypertens.2019;32（5）：460-467.

[4]Davenport AP，Alexander SP，Sharman JL，et al.International Union of Basic and Clinical Pharmacology.LXXXVIII.G protein-coupled receptor list：recommendations for new pairings with cognate ligands.Pharmacol Rev.2013;65（3）：967-986.

[5]De Mello WC.Angiotensin（1-7）increases the potassium current and the resting potential of arterial myocytes from vascular resistance vessels of normal adult rats： Pathophysiological implications.J Am Soc Hypertens.2014;8（1）：14-20.

[6]Diez J.Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide system：implications for therapy.Eur J Heart Fail.2017;19（2）：167-176.

[7]Echeverria-Rodriguez O，Del Valle-Mondragon L，Hong E. Angiotensin 1-7 improves insulin sensitivity by increasing skeletal muscle glucose uptake in vivo.Peptides.2014;51：26-30

[8]Ferrario CM，Trask AJ，Jessup JA. Advances in biochemical and functional roles of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-（1-7）in regulation of cardiovascular function.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289（6）：H2281-2290.

[9]中國藥典[S].一部.2010

[10]周遠鵬.作用于心血管系統的附子水溶性活性成份研究回顧和評價[J].中藥藥理與臨床，2011，06：106-110.

[11]周遠鵬，劉文化.附子對心血管系統作用研究的回顧及再評價（一）[J].中藥藥理與臨床，2013，02：198-205

[12]Honorato-Sampaio K，Andrade RF，Bader M，et al.Genetic deletion of the Angiotensin-（1-7）receptor Mas leads to a reduced ovulatory rate.Peptides.2018;107：83-88.

[13]Kittana N.Angiotensin-converting enzyme 2-Angiotensin 1-7/1-9 system：novel promising targets for heart failure treatment.Fundam Clin Pharmacol.2018;32（1）：14-25.

[14]Li X，Zhang J，Huang J，et al.A multicenter，randomized，double-blind，parallel-group，placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol.2013;62（12）：1065-1072.

[15]Miller AJ，Arnold AC.The renin-angiotensin system in cardiovascular autonomic control：recent developments and clinical implications.Clin Auton Res.2019;29（2）：231-243.

[16]周遠鵬.附子對心血管系統雙向作用和物質基礎的探討及未來（五）[J].中藥藥理與臨床，2016，04：153-157.