青光眼治療現(xiàn)狀及干細胞在治療中的研究進展

張雪劼

摘 要：青光眼是嚴重威脅人類視覺健康的疾病。目前已經(jīng)清楚的認識到，青光眼是一種神經(jīng)變性性疾病。因此，目前青光眼的治療大致包括降低眼壓和保護視神經(jīng)兩個方面。但現(xiàn)有的神經(jīng)保護治療手段不能從根本上逆轉(zhuǎn)視神經(jīng)損害。近年來干細胞治療在器官組織損傷的治療中發(fā)揮了重要作用，同樣可用于青光眼中視神經(jīng)損傷的治療。據(jù)此，主要討論青光眼的特征、治療現(xiàn)狀、干細胞的分類、特征及其在青光眼治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景。

關(guān)鍵詞：青光眼;干細胞;視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞;視神經(jīng)保護

中圖分類號：F24 文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.25.045

青光眼是人類第二大致盲眼病，是威脅人類視覺健康的重要疾病。其病理特征是視神經(jīng)萎縮、視野缺損，最終會導致視覺功能損害、視力下降甚至失明。病理性眼壓增高、視神經(jīng)供血不足是其發(fā)病的重要危險因素。因此，如何控制眼壓以及保護視神經(jīng)是青光眼治療所面臨的重要臨床問題。目前其臨床治療方法主要是通過藥物或手術(shù)降低眼壓及進行視神經(jīng)保護治療，但都不能從根本上阻止視神經(jīng)損傷。而干細胞是具有高度增殖、自我更新以及多向分化潛能的原始細胞，在一定條件下可分化成特定的細胞，生理條件下維持組織結(jié)構(gòu)和功能，病理條件下修復病變?nèi)睋p的組織。因此，有望對損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞進行修復和替代治療。同時，干細胞可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡。因此，干細胞治療在青光眼的治療中具有較好的應(yīng)用價值和前景，有望成為青光眼治療的新手段。

1 青光眼的特征及目前的臨床治療現(xiàn)狀

青光眼的主要特征是視神經(jīng)萎縮及其導致的視野缺損及視力下降。其危險因素主要是病理性眼壓增高，除此以外，任何可導致視神經(jīng)供血不足的因素，如糖尿病、高血壓、動脈硬化等疾病，都可能是青光眼的重要危險因素。因此，從本質(zhì)上來說，青光眼是一種神經(jīng)變性性疾病。

青光眼分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性三大類。各型青光眼的核心發(fā)病機制類似，都會導致房水外流受阻或眼壓增高，從而引發(fā)視神經(jīng)損害。

綜上所述，青光眼是一種神經(jīng)變性性疾病，同時大部分青光眼患者伴有眼壓增高。所以青光眼治療的核心原則是降低眼壓和保護視神經(jīng)。

具體治療方法包括：（1）降低眼壓：通過藥物、手術(shù)、激光等方法使其控制在視神經(jīng)損害不至于進一步進展的水平。（2）保護視神經(jīng)：這包括兩個方面：一是保護正常的視神經(jīng)免受損傷;二是促進已損傷的視神經(jīng)修復或再生。前者包括補充神經(jīng)營養(yǎng)因子、清除自由基、中醫(yī)中藥治療等方法。而后者主要是干細胞治療。

2 干細胞的分類及特點

干細胞是體內(nèi)保存的處于未分化狀態(tài)的原始細胞群體，具有高度增殖、自我更新以及多向分化潛能的特點，一旦機體需要，可分化發(fā)育成組織器官。生理條件下維持組織結(jié)構(gòu)和功能，病理條件下修復病變?nèi)睋p的組織。干細胞是對傳統(tǒng)治療方式的一場革命，具有廣闊應(yīng)用前景。

干細胞有不同的分類方法。按照分化潛能，可分為：全能干細胞、多能干細胞和專能干細胞;按照發(fā)育階段，可分為：胚胎干細胞和成體干細胞，成體干細胞按照其組織來源又可分為脂肪干細胞、毛囊干細胞、骨髓干細胞、胎盤干細胞及視網(wǎng)膜干細胞等類型。此外，還有人工改造而成的誘導多能干細胞（iPS，induced Pluripotent Stem Cells）。下面就研究較多的常見干細胞類型分別進行概述。

2.1 胚胎干細胞

胚胎干細胞是來源于早期胚胎或原始性腺中的一類高度未分化的全能干細胞，它具有無限增殖、自我更新和多向分化的潛能。胚胎干細胞是典型的全能干細胞，其在體內(nèi)外環(huán)境中均可以被誘導分化為機體幾乎所有的組織或細胞類型，甚至可形成一個完整的個體。因此胚胎干細胞的研究具有重要意義。但是目前也存在很多爭議，支持者認為其有助于根治很多臨床疾病，對推動再生醫(yī)學具有重要意義。而反對者則認為，胚胎干細胞來源于發(fā)育中的胚胎，破壞胚胎就等于是“扼殺生命”，這種行為是違反倫理的。如何擺脫其倫理學爭議，以便充分發(fā)揮其優(yōu)勢，有待于今后進一步研究。

2.2 iPS

采用導入外源基因的方法使體細胞重編程去分化為多能干細胞，我們把這類干細胞稱為iPS。iPS是日本學者Shinya Yamanaka于2006年發(fā)明的。iPS具有胚胎干細胞的全能性，可分化為體內(nèi)的多種組織和細胞。其優(yōu)點為回避了胚胎干細胞的倫理學困擾，避免了免疫排除的問題，同時，iPS細胞由患者自身成體細胞生成，無疾病傳播的風險，也更適用于疾病的個體化和精準化治療。

2.3 間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞（MSC：mesenchymal stem cell）是來源于中胚層的一類干細胞，其主要位于結(jié)締組織和各個器官的間質(zhì)中，其中以骨髓組織中的含量最為豐富，骨髓中的MSC就稱為骨髓間充質(zhì)干細胞，其具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)等多種組織的能力。由于其取材方便，分化的組織類型十分廣泛，因此MSC已經(jīng)成為目前研究和應(yīng)用最多的干細胞類型，也可能成為損傷修復治療的最佳干細胞種類。

2.4 脂肪干細胞

近年來從脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細胞，稱之為脂肪干細胞。其在體外能夠穩(wěn)定增殖，同時它來源廣泛、體內(nèi)存儲量大、取材容易、培養(yǎng)方便、適宜自體移植。因此逐漸成為近年來研究的新熱點。

3 干細胞在青光眼中的應(yīng)用

如前所述，青光眼的發(fā)病核心是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的不可逆損傷，臨床上目前的治療方法并不能從根本上解決該問題。而干細胞可以保護并修復受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞。因此，其在青光眼的治療中具有重要意義。下面對目前在青光眼治療中研究較多的干細胞類型進行簡要的總結(jié)。

3.1 MSC

如前所述，MSC來源廣泛，取材方便，在組織損傷修復方面應(yīng)用廣泛。在視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷修復中，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其同樣具有巨大的應(yīng)用潛力。Chung等用MSC移植治療動物視神經(jīng)損傷模型，并觀察治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植入損傷部位的MSC可通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來促進損傷視神經(jīng)的修復和存活。其他科學家也同樣通過實驗證明了在動物模型中，MSC可以抑制視神經(jīng)細胞凋亡，促進其修復和再生。

3.2 視網(wǎng)膜干細胞

近年科學家們發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中同樣有干細胞的存在，并把這類干細胞稱為視網(wǎng)膜干細胞。它是一種特殊的神經(jīng)干細胞，可能來自于睫狀肌邊緣帶、視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜Müller細胞，其中前兩處是否真正存在視網(wǎng)膜干細胞及其能否分化成神經(jīng)細胞還存在爭議。而視網(wǎng)膜Müller細胞對視網(wǎng)膜修復的作用已經(jīng)得到了初步的證實。視網(wǎng)膜Müller細胞是能夠產(chǎn)生視網(wǎng)膜干細胞的唯一膠質(zhì)細胞。通常情況下，Müller細胞處于靜止狀態(tài)，但當發(fā)生視網(wǎng)膜損傷時，其便會去分化成為視網(wǎng)膜神經(jīng)干細胞，從而對損傷的視網(wǎng)膜進行修復。但是，Müller細胞去分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)干細胞的具體機制仍有待于進一步研究。

3.3 iPS

如前所述，iPS是指通過重編程將體細胞誘導為的多能干細胞。iPS的研究和應(yīng)用很廣泛，目前，人們已經(jīng)試圖將其應(yīng)用于視神經(jīng)損傷修復。Satarian等科學家通過實驗證明iPS在特定培養(yǎng)環(huán)境下能夠誘導分化為有生理活性的神經(jīng)前體細胞，其可以和原有的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞融合為一種細胞。

3.4 小梁網(wǎng)干細胞

小梁網(wǎng)主要功能是維持房水的正常排出。在部分青光眼患者中，存在小梁網(wǎng)功能障礙，而小梁網(wǎng)發(fā)生障礙后是無法再生的。這就需要干細胞的參與，小梁網(wǎng)干細胞主要存在于小梁網(wǎng)內(nèi)，同時也可來源于脂肪干細胞、MSC、iPS等干細胞。DU從人小梁網(wǎng)中分離得到小梁網(wǎng)干細胞，將其注射到小鼠的前房，發(fā)現(xiàn)注射的小梁網(wǎng)干細胞會定位到受體小鼠小梁網(wǎng)中，并表達小梁網(wǎng)細胞標記物，表明其可以分化為小梁網(wǎng)細胞。

3.5 脂肪干細胞

目前，脂肪干細胞在視神經(jīng)損傷方面的研究受到的關(guān)注越來越多。繼發(fā)性青光眼的一個重要病因是糖尿病引起的視神經(jīng)病變。有研究表明，脂肪干細胞具有抑制內(nèi)皮細胞凋亡、穩(wěn)定血管的視神經(jīng)血管保護作用而有利于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。

4 干細胞的移植方法及臨床應(yīng)用

目前，干細胞眼內(nèi)移植主要包括：前房注射、玻璃體內(nèi)注射和視網(wǎng)膜下腔注射。其中，視網(wǎng)膜下腔注射效果較好。同時，科學家還發(fā)明了一些新的移植方法，如經(jīng)過鞏膜切口注射、通過基因載體移植及配合納米材料的移植方法，提高了移植效率和治療效果。

5 總結(jié)與展望

綜上，干細胞的種類很多且各有特點，在青光眼的治療中，干細胞同樣具有良好的研究前景和應(yīng)用價值。如何充分利用各型干細胞的優(yōu)點，發(fā)揮其治療視神經(jīng)損傷的作用，是今后研究的重點。如何激活體內(nèi)存在的干細胞并對其增殖和分化進行控制尚需要進一步研究。另外，在外源性干細胞的移植治療中，移植干細胞存在存活率、分化率低的問題，如何促進其存活和分化是目前研究面臨的突出問題。同時，干細胞發(fā)揮保護及修復神經(jīng)損傷的具體分子機制還有待于進一步明確。

參考文獻

[1]葛堅.青光眼的研究進展與發(fā)展趨勢[J].中華眼科雜志，2000，36（3）：192-196.

[2]中華醫(yī)學會眼科學分會青光眼學組.我國原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識[J].中華眼科雜志，2008，44（9）：862-863.

[3]納濤，王磊，郝捷，等.人胚胎干細胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮細胞質(zhì)量控制研究[J].生命科學，2018，30（3）：248-260.

[4]胡顯文，陸軍.人胚胎干細胞的研究：科學與倫理[J].國外科技動態(tài)，2000，11（2）：4-8.

[5]杜娟，王心怡，蔣敏，等.誘導多能干細胞的基礎(chǔ)及臨床研究進展[J].海南醫(yī)學，2018，（11）.

[6]程偉靖，徐國興.骨髓間充質(zhì)干細胞治療視網(wǎng)膜新生血管性疾病的研究進展[J].國際眼科雜志，2018，18（4）：642-644.

[7]Chung S，Rho S，Kim G，et al.Human umbilical cord blood mononuclear cells and chorionic plate-derived mesenchymal stem cells promote axon survival in a rat model of optic nerve crush injury[J].International Journal of Molecular Medicine，2016，37（5）：1170-1180.

[8]于莎莎，趙云.干細胞對視神經(jīng)損傷的修復作用[J].眼科新進展，2018，38（3）：298-300.

[9]Bernardos R L，Barthel L K，Meyers J R，et al.Late-Stage Neuronal Progenitors in the Retina Are Radial Müller Glia That Function as Retinal Stem Cells[J].Journal of Neuroscience，2007，27（26）：7028-7040.

[10]Satarian L，Javan M，Kiani S，et al.Engrafted human induced pluripotent stem cell-derived anterior specified neural progenitors protect the rat crushed optic nerve[J].Plos One，2013，8（8）：e71855.

[11]Yiqin D，Hongmin Y，Enzhi Y，et al.Stem cells from trabecular meshwork home to TM tissue in vivo[J].Investigative Ophthalmology & Visual Science，2013，54（2）：1450-1459.

[12]不同類型的干細胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用研究進展[J].中華眼底病雜志，2018，34（4）：415.

[13]Tzameret A，Sher I，Belkin M，et al.Transplantation of human bone marrow mesenchymal stem cells as a thin subretinal layer ameliorates retinal degeneration in a rat model of retinal dystrophy[J].Experimental Eye Research，2014，118（1）：135-144.