舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療首發精神分裂癥的療效及對氧化應激水平的影響

嚴文瓊 廖湘交 陳立勇 王海霞 范長河

1.廣州市民政局精神病院醫務部，廣東廣州 510430；2.廣東省人民醫院 廣東省精神衛生中心，廣東廣州 510120

精神分裂癥（schizophrenia）為復雜而嚴重的精神障礙疾病，在精神疾病中患病率最高，且病因尚未明確。2016 年世界流行病學統計顯示，精神分裂癥患病率逐年提升，全球精神分裂癥患病率平均為0.28%，我國精神分裂癥患病率為0.42%，成為全球精神分裂癥發病率最高的國家[1]。精神分裂癥的臨床治療以奎硫平、利培酮、奧氮平等抗精神病藥物為主，療效顯著，但用藥后不良反應較多，患者依從性不理想[2]，存在一定局限性。研究認為，機體氧化應激水平在精神分裂癥發病中起重要作用，抗精神病藥有可能通過改善氧化應激而發揮治療作用[3]。舒肝解郁膠囊源于臨床驗方，是首個被國家批準用于抑郁癥治療的中藥[4]，諸多研究顯示其效果顯著[5]。國內鮮有報道舒肝解郁膠囊聯合喹硫平是否可能是通過改善氧化應激功能來發揮療效的。本研究采用舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療首發精神分裂癥，旨在探究其療效及對患者氧化應激水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月～2018 年10 月我院收治的確診為首發精神分裂癥的患者80 例為研究對象，按隨機原則分為兩組，對照組40 例，男22 例，女18例，年齡17 ～56 歲，平均（31.2±5.5）歲，受教育年限平均（12.5±3.4）年，病程1 個月～2 年，平均（14.5±2.6）個月，主要合并疾病為糖尿病25 例，高血壓19 例，冠心病15 例，乙型病毒性肝炎12 例；觀察組40 例，男23 例，女17 例，年齡18 ～55 歲，平均（32.5±4.3）歲，受教育年限平均（11.3±4.0）年，病程3 個月～2 年，平均（15.4±3.1）個月，主要合并疾病為糖尿病24 例，高血壓21 例，冠心病13 例，乙型病毒性肝炎10 例；兩組患者年齡、受教育年限、病程、合并疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；納入標準：（1）于我院診斷臨床癥狀符合精神分裂癥診斷標準[6]，且為首次發病者；（2）陽性和陰性癥狀量表評分表（positive and negative syndrome scale，PANSS）不低于60 分者；（3）入選前未使用過抗精神病藥物和抗氧化藥物者；（4）臨床資料齊全者；排除標準：（1）近1 年內接受過其他精神分裂癥治療者；（2）合并其他精神疾病者；（3）有過敏史、物質濫用史者；（4）合并心、膽、肝、腎等器官功能障礙者；本研究經本院倫理委員會批準，所有受試患者及其法定監護人均知情，且均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者口服富馬酸喹硫平片（蘇州第壹制藥有限公司，H20030742），前4 天口服劑量依次為50mg/d，100mg/d，200mg/d，300mg/d，第5 天開始逐漸增至有效劑量400 ～600mg/d，均晚上口服。觀察組患者在對照組用藥方案的基礎上口服舒肝解郁膠囊（四川濟生堂藥業有限公司，Z20174037），2粒/d，2 次/d，早晚各一次。兩組患者服藥周期為6周，觀察期內均未接受其他精神分裂癥干預治療或口服其他藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 病情嚴重程度評定 由本研究組成員采用PANSS 量表分別于入組前、治療后第21 天及第42天對兩組患者進行精神分裂癥病情嚴重程度評定，PANSS 量表由陽性癥狀群量表（7 項）、陰性癥狀群量表（7 項）及一般精神病理學評定量表（7 項）構成，分值越高，精神分裂癥程度越嚴重。

1.3.2 療效評定 比較各時期PANSS 評分的變化。療效判定標準參照，痊愈：PANSS 評分降低率≥75%；顯著進步：50%≤PANSS 評分降低率＜75%；進步：25%≤PANSS 評分降低率＜50%；無效：PANSS 評分降低率＜25%；PANSS 評分降低率=[（治療前PANSS 總評分-當前PANSS 總評分）/治療前PANSS 總評分]×100%，總有效率=（痊愈例數＋顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%[7-8]。

1.3.3 氧化應激水平測定 分別于治療前及治療6 周后采集所有患者晨起情緒穩定狀態空腹肘靜脈血液5mL 于EDTA 抗凝管中，高速離心取血清，-70℃保存。采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA 法）測定血清中總超氧化物歧化酶（Total superoxide Dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）及丙二醛（Malonaldehyde，MDA）水平，所有ELISA 檢測試劑盒均由北京安迪華泰科技有限公司生產，檢測操作嚴格參照說明書執行。

1.3.4 安全性評估 （1）分別于治療前后采用副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[9]對兩組患者進行不良反應評定，同時檢測并記錄觀察期內出現不良反應事件；（2）治療前及治療后對兩組患者行心電圖、血常規、尿常規、腎功能等檢查，觀察患者各項檢測變化情況。

1.4 統計學分析

數據處理使用軟件SPSS22.0 進行統計學分析。計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料以百分數形式表示，采用χ2檢驗，連續測量資料采用雙因素重復測量方差分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時段PANSS評分比較

兩組患者治療前各項PANSS 評分比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。觀察組治療后第21 天及第42 天陽性癥狀、陰性癥狀、精神病理、PANSS 總分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者不同時段PANSS評分比較（，分）

表1 兩組患者不同時段PANSS評分比較（，分）

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2.2 兩組療效比較

觀察組痊愈、顯著進步患者明顯多于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），而進步患者較對照組明顯減少，差異有統計學意義（P ＜0.05）；觀察組總有效率為92.50%與對照組總有效率為87.50%相當，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者氧化應激水平分析

治療前，兩組患者血清中T-SOD、GSH-Px、CAT、MDA 含量差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組患者血清中T-SOD、GSH-Px 含量均明顯升高（P ＜0.05），而CAT 及MDA 含量顯著降低（P ＜0.05）；觀察組患者血清中T-SOD、GSHPx、CAT 及MDA 含量較對照組存在顯著性差異（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中各氧化應激指標水平比較（，U/mL）

表3 兩組患者治療前后血清中各氧化應激指標水平比較（，U/mL）

注：與對照組治療后比較*P ＜0.05

組別 T-SOD GSH-Px CAT MDA對照組 治療前 16.42±4.25 61.83±8.36 9.54±1.20 4.53±0.73治療后 18.57±5.15 79.56±5.17 8.64±1.11 3.65±0.26 t 2.036 11.408 3.482 7.182 P 0.045 0.000 0.001 0.000觀察組 治療前 16.21±6.11 62.04±9.15 10.13±5.73 4.75±0.70治療后 23.58±6.31* 87.63±6.25* 7.15±6.24* 3.14±0.45*t 5.307 14.606 2.225 12.236 P 0.000 0.000 0.029 0.000

2.4 安全性分析

兩組患者觀察期間主要出現嗜睡、便秘、頭暈、惡心嘔吐、心動過速、肝功能異常、椎體外系反應等不良反應，兩組各不良反應癥狀比較差異均無統計學意義（P ＞0.05），且不良反應癥狀均較輕，給予對癥治療后緩解，見表4。治療前后兩組患者經心電圖、血常規、尿常規、腎功能等檢查均為發現明顯變化。

3 討論

精神分裂癥患者臨床癥狀各異，主要以情感、思維、行為及感知覺等障礙為特征，其病因復雜，主要受遺傳及環境影響[10-11]。精神分裂癥患者中樞神經系統出現神經遞質代謝失衡或受體功能障礙，臨床主要通過調節多巴胺能、5-羥色胺能及谷氨酸能系統進行藥物治療，均存在不良反應突出等局限性[12-13]。中醫認為，精神分裂癥屬于“癲癥”范疇，通過辨證及辨病結合，對癥治療精神分裂癥，取得長足進步[13-14]。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃、刺五加通過現代制藥工藝制成，貫葉金絲桃歸肝經，用于肝氣郁結，情志不暢，心胸郁悶等癥候，具有疏肝解郁之功；刺五加歸脾、腎、心經，具有益氣健脾，補腎安神、抗疲勞、增強免疫之功；二者入方共奏疏肝解郁，健脾安神之功[15]。陳志強等發現舒肝解郁膠囊復合利培酮可有效改善首發精神分裂癥患者急性期臨床癥狀[16]，但對其作用機制未作闡述。本研究旨在探討舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療首發精神分裂癥臨床療效，并進一步研究其對患者氧化應激水平的影響。

表4 觀察期間兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

臨床上，一般將精神分裂癥臨床表現分為陽性和陰性，精神分裂癥患者陰性癥狀以意志減退、情感淡漠、言語減少、興致缺失等為主要表現，較陽性癥狀對患者生存質量及疾病進展產生更大負面影響，且影響疾病預后[17]。諸多研究表明[18]，舒肝解郁膠囊具有改善精神分裂癥患者不同程度抑郁等陰性癥狀。PANSS 量表為臨床應用廣泛的精神分裂癥癥狀評估量表，在一定程度上可反映患者疾病嚴重程度。本研究結果顯示，觀察組治療后第21 天及第42 天陽性癥狀、陰性癥狀、精神病理、PANSS總分均明顯低于對照組。由此可知，舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療首發精神分裂癥較單純使用喹硫平改善效果更加明顯。

近年來，諸多研究證實氧化應激參與了精神分裂癥疾病進展，在發病早期即可檢測到氧化應激指標水平增高及機體抗氧化系統損傷[19]。機體細胞內以酶類抗氧化物為主要抗氧化系統，其抗氧化酶關鍵為超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及過氧化氫酶（CAT），三者對體內自由基代謝至關重要，其中任一酶出現異常，且其他未能代償，自由基過剩將損傷細胞膜，而丙二醛（MAD）為脂質過氧化的終產物。Aslikgoz 等[20]發現首發精神分裂癥患者紅細胞SOD 及血漿MDA明顯增高，GSH-Px 水平明顯降低；晁陽陽[21]等通過比較首發精神分裂癥患者與健康人群發現，患者外周血血清中T-SOD 及GSH-Px 水平明顯降低，CAT 水平增高。本研究結果顯示，治療前患者各氧化應激指標水平與相關研究中首發精神分裂癥患者各指標水平基本一致[21-22]。接受治療后，舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療患者血清中T-SOD、GSHPx 增高及CAT、MDA 水平降低程度均較單純使用喹硫平治療的患者更為顯著，與晁陽陽等[22]采用奧氮平治療首發性精神分裂癥患者的結果基本一致。研究表明[23-24]，舒肝解郁膠囊處方中貫葉金絲桃的金絲桃苷及刺五加的刺五加多糖均對神經細胞的氧化損傷起到保護作用，一方面提高腦部SOD 活性，加速O2-合成H2O2；同時活化GSH-Px，催化谷胱甘肽（GSH）轉變為GSSG，使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，降低了自由基對神經細胞的損傷。而終產物MAD 含量降低，進一步證實了舒肝解郁膠囊可降低細胞膜被自由基損傷程度，保護神經細胞的作用。本研究中，服用舒肝解郁膠囊患者CAT 水平降低，推測CAT 可能為機體抗氧化酶防御系統的最后一道防線，過剩自由基已被SOD及GSH-Px 代謝。

另外，本研究結果顯示，觀察組患者痊愈及顯著例數明顯多于對照組，且觀察組總有效率高于對照組，但不存在顯著性差異。提示舒肝解郁膠囊有助于提升首發精神分裂癥臨床癥狀改善效果。同時，本研究對治療后不良反應監測結果顯示，兩組患者均發現心電圖、血常規、尿常規、腎功能等方面的變化，觀察組患者出現嗜睡、便秘、頭暈、惡心嘔吐、心動過速、肝功能異常、椎體外系反應等不良反應發生率低于對照組，但兩組差異無統計學意義。提示舒肝解郁膠囊對降低治療過程中不良反應發生具有一定作用。

綜上所述，舒肝解郁膠囊聯合喹硫平可有效改善首發精神分裂癥患者臨床癥狀，安全性高，有助于提升患者氧化應激能力，對臨床用藥具有一定指導意義。同時，本研究受樣本量較小、檢測存在一定系統誤差以及外源性氧化應激影響因素干擾等局限，可能使結果出現一定偏差，下一步將逐步完善，并采用舒肝解郁膠囊聯用其他抗精神病藥物方式，以明確舒肝解郁膠囊對首發精神分裂癥的抗氧化應激性機制。