狼瘡腎炎的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

莫志超

腎臟是狼瘡最常見、最嚴(yán)重的受累臟器，21%～65%的患者可發(fā)生狼瘡腎炎，40%～82%可在病程中出現(xiàn)腎臟受累。2013年Mok CC等統(tǒng)計(jì)了1999～2008年37家公立醫(yī)院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，發(fā)現(xiàn)無腎炎的狼瘡患者標(biāo)化死亡比（校正年齡和性別）為4.8，而存在腎炎的狼瘡患者標(biāo)化死亡比可達(dá)9.0。可見腎臟受累會(huì)增加狼瘡患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

目前狼瘡腎炎的治療分為三個(gè)階段：誘導(dǎo)緩解階段（疾病緩解為目標(biāo)）、鞏固治療階段（進(jìn)一步降低活動(dòng)度）、維持階段（防止復(fù)發(fā)）。治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)為保留腎功能，阻止進(jìn)展為終末期腎病。

過去幾年里，不同的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)組織都制定了關(guān)于狼瘡治療的指南。但從不同的指南可以看出，我們可以選擇治療的藥物并不多。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）和亞洲合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)于增殖型狼瘡腎炎誘導(dǎo)緩解治療，都提到使用了環(huán)磷酰胺（CTX）或免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF），但因亞洲人對(duì)于霉酚酸酯的不良反應(yīng)，亞洲合作網(wǎng)絡(luò)指南建議的霉酚酸酯用量（1.5～2克/日）比較低。

Aspreva狼瘡治療研究共納入370位III/IV/V型狼瘡腎炎患者，分為兩組進(jìn)行誘導(dǎo)治療，均以潑尼松龍60毫克/日初始治療，然后兩組分別以環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯治療，之后潑尼松龍逐漸減量。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黑人、西班牙人和拉丁美洲人的霉酚酸酯療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺，但亞洲人用環(huán)磷酰胺療效更好;在安全性評(píng)價(jià)方面，不良事件和嚴(yán)重不良事件霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺沒有差異。但霉酚酸酯組死亡和停藥的人數(shù)更多。該研究中霉酚酸酯組共9例死亡，7例來自中國(guó)患者，這可能與霉酚酸酯劑量偏大、缺乏就醫(yī)途徑有關(guān)。學(xué)術(shù)界在這方面仍有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）在狼瘡腎炎的應(yīng)用也是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。Mok CC等進(jìn)行的一個(gè)對(duì)比他克莫司和霉酚酸酯治療狼瘡腎炎的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯治療6個(gè)月無效率較高，他克莫司5年復(fù)發(fā)率較高，但5年后兩組患者腎功能下降程度無差異。此外，使用他克莫司階段帶狀皰疹發(fā)生率較低，而脫發(fā)、震顫、血肌酐可逆性升高（30%）更常見。該隊(duì)列隨訪10年，兩組的臨床結(jié)局無顯著差異。LiuZH等對(duì)大劑量激素治療背景下霉酚酸酯+他克莫司和使用環(huán)磷酰胺療效比較研究，發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯+他克莫司組療效更好，但發(fā)生更多嚴(yán)重感染。而對(duì)于維持緩解階段，有研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯+他克莫司延續(xù)維持治療18個(gè)月的腎臟復(fù)發(fā)率、疾病緩解率并不優(yōu)于硫唑嘌呤（AZA），但嚴(yán)重肺部感染更常見。

關(guān)于增殖型狼瘡腎炎的維持治療，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）和亞洲合作網(wǎng)絡(luò)的指南，均建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤作為維持治療的藥物，但維持治療的藥物使用劑量和持續(xù)時(shí)間仍有爭(zhēng)議。此外，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會(huì)和歐洲透析與移植協(xié)會(huì)（ERA-EDTA）建議，使用霉酚酸酯作為誘導(dǎo)緩解的狼瘡腎炎患者，不應(yīng)序貫硫唑嘌呤維持治療，否則有可能增加治療失敗率。

對(duì)于治療單純膜性狼瘡腎炎，建議存在持續(xù)腎病范疇尿蛋白或腎功能不全，蛋白尿>2克/日的患者進(jìn)行免疫抑制治療;否則，僅進(jìn)行降尿蛋白治療和降壓治療。免疫抑制治療取決于有無腎外臟器受累。

另外，2019年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）關(guān)于腎小球疾病的治療專家組討論意見中指出，狼瘡腎炎V型患者的初始治療常選擇免疫抑制劑霉酚酸酯，如無效可考慮環(huán)磷酰胺;也有專家建議使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs），利妥昔單抗也可用于治療V型腎病。

在狼瘡腎炎的生物標(biāo)志物方面，目前有許多研究，但尚沒有一種標(biāo)志物經(jīng)過驗(yàn)證能用于臨床，而且尚不明確這些標(biāo)志物單獨(dú)或組合使用是否敏感性或特異性高于傳統(tǒng)標(biāo)志物，或能否用于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

除了免疫抑制治療，狼瘡腎炎的非免疫抑制治療也是非常重要的，尤其對(duì)于腎臟組織病變以慢性化為主的病人。其包括降脂、嚴(yán)格控制血壓、維生素D/鈣劑、腎臟保護(hù)治療（早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，以及接種疫苗預(yù)防流感、肺炎鏈球菌、HPV等感染。抗磷脂綜合征（APS）相關(guān)腎病可予阿司匹林或抗凝治療。此外，心理醫(yī)學(xué)咨詢對(duì)于早期識(shí)別情緒異常也有一定作用。