共處理輔料及其在制劑中的應(yīng)用研究

文/畢 勇 李祥祥（安徽山河藥用輔料股份有限公司）

一、共處理輔料的產(chǎn)生

藥用輔料作為制劑中不可缺少的部分，對(duì)藥物制劑的成型、保證生產(chǎn)過程順利及質(zhì)量的穩(wěn)定性等多方面起到關(guān)鍵的作用。許多處方中輔料占到大部分，因此輔料的性質(zhì)很大程度上決定了制劑的性能。在處方設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中，通常需要同時(shí)用到多種不同的輔料以達(dá)到和滿足制劑或工藝的要求，基于此，能夠改善藥物制劑質(zhì)量、提高生產(chǎn)效率、便于物料管理的混合輔料便被開發(fā)出來。

自1986年FMC 公司申請(qǐng)第一個(gè)微晶纖維素(MCC)與碳酸鈣混合輔料以來，多家國際著名藥用輔料生產(chǎn)公司漸漸把目光轉(zhuǎn)移到混合輔料的研究開發(fā)上。目前，多種共處理輔料已獲得成功開發(fā)且得到制藥企業(yè)的認(rèn)可，并應(yīng)用于藥物制劑的生產(chǎn)中，如法國Roquette 的PEARLITOLFlash、德國Meggle 的Cellactose80、德國BASF 的Ludipress、德國JRS 的Prosolv 系列和FMC 的微晶纖維素—羧甲纖維素鈉（AvicelRC/CL）等。

二、共處理輔料的概念及其特點(diǎn)

根據(jù)處理方式的不同，混合輔料可分為共處理輔料和預(yù)混輔料。預(yù)混輔料是指兩種或兩種以上藥用輔料通過簡(jiǎn)單的物理混合制成的具有一定功能且表觀均一的混合輔料，專指薄膜包衣。預(yù)混輔料偏重于多種輔料的簡(jiǎn)單物理分散混合，作為一個(gè)完整的制劑配方，其具有特殊的功效，使用更方便。預(yù)混輔料中最具有代表性的產(chǎn)品是固體制劑中的薄膜包衣預(yù)混劑，卡樂康公司的歐巴代產(chǎn)品、山河藥輔的易彩—薄膜包衣粉，均在國內(nèi)外固體制劑中得到廣泛應(yīng)用。

共處理輔料則是將多種單輔料按一定的比例配置，經(jīng)特定的物理加工，并賦予其特定的功能，可作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用。行業(yè)內(nèi)又稱其為復(fù)合輔料、共加工輔料等。共處理輔料與預(yù)混輔料的共同點(diǎn)是都沒有顯著的化學(xué)變化，特別是不能有新的共價(jià)鍵形成；二者的區(qū)別則在于，共處理輔料強(qiáng)調(diào)不是通過簡(jiǎn)單的物理混合而實(shí)現(xiàn)的物理改性。

圖1 直接壓片工藝與濕法制粒壓片工藝對(duì)比

共處理輔料應(yīng)用于直接壓片工藝中具有明顯的優(yōu)勢(shì)（見圖1）。直接壓片工藝可減少壓片工藝步驟，節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和能源，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單化和經(jīng)濟(jì)化；而且直接壓片工藝無需通過加熱以除去造粒過程中應(yīng)用的溶劑，從而提高了藥物活性成分的穩(wěn)定性。共處理輔料的規(guī)模化開發(fā)應(yīng)用，促進(jìn)了直接壓片工藝的發(fā)展，其作為一個(gè)整體在直接壓片工藝中應(yīng)用，主要具備以下特點(diǎn)。

一是多種輔料的混合。共處理輔料是多種輔料經(jīng)過一定的工藝混合在一起，成為一種表觀上均一的輔料，既保持了每種單一輔料原有的化學(xué)性質(zhì)，而且未改變其毒副作用和安全性。

二是多種功能的集合、新的功能的產(chǎn)生。共處理輔料中每一種輔料都有其自身特點(diǎn)，在一個(gè)完整的制劑中發(fā)揮著各自的作用。如Cellactose80 由75%的乳糖和25%的纖維素粉末組成，因此兼具填充劑和黏合劑的功能，而兩者經(jīng)噴霧干燥的加工工藝混合后，其流動(dòng)性、可壓性都明顯優(yōu)于簡(jiǎn)單混合的配方，可用于直接壓片工藝。

三是特定的配方組成。每一種共處理輔料都是經(jīng)過專業(yè)人員研發(fā)出來的特定配方組成，改變?nèi)魏我环N組分所占的比例都會(huì)對(duì)共處理輔料的表現(xiàn)產(chǎn)生影響；而且相同的組成成分、不同的配方也使共處理輔料呈現(xiàn)出功能的多樣性。

四是管理使用便利。共處理輔料作為一個(gè)整體在制劑中使用能夠簡(jiǎn)化處方設(shè)計(jì)及研發(fā)周期，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。由于共處理藥用輔料具有優(yōu)異的流動(dòng)性、可壓性、吸附性，質(zhì)量穩(wěn)定，操作方便等特點(diǎn)，近年來在制劑工業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。其推廣的意義在于可有效地縮短藥品生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝流程，易于生產(chǎn)過程控制，方便物料管理。

三、共處理輔料的制備工藝

共處理輔料制備過程中，需根據(jù)原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)選擇相應(yīng)的共處理技術(shù)。目前常見的輔料共處理技術(shù)有噴霧干燥、熱熔、共同結(jié)晶、冷凍干燥、熔融—擠出、干/濕法制粒等。

噴霧干燥技術(shù)是將輔料懸浮液或溶液霧化成小液滴，小液滴呈放射狀噴入熱氣流，由于液滴表面積和溫度的升高形成適用于直接壓片的球狀顆粒[1]。陳佩英[2]將玉米淀粉、微粉硅膠、微晶纖維素、硬脂酸鎂4 種原輔料加入純化水中，攪拌成預(yù)混輔料混懸液后，再經(jīng)過噴霧干燥得到一種藥用預(yù)混輔料。該法可調(diào)整產(chǎn)品粒度，同時(shí)可對(duì)崩解性能、助流性能、成型性能進(jìn)行優(yōu)化。

干/濕法制粒是將輔料混合后制成胚片或制備軟材，再經(jīng)整粒或篩選粉碎至合適的粒徑。涂家生等[3]以海藻酸鹽、纖維素衍生物和無機(jī)鹽為原輔料，按比例混合，通過干/濕法制粒的方式制得共加工輔料。該輔料具有良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備緩控釋制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物12～24h 恒速或接近恒速釋放。

魯藝等[4]將交聯(lián)聚維酮混懸液加入甘露醇飽和溶液中，在低溫?cái)嚢璧臓顟B(tài)下，讓甘露醇和交聯(lián)聚維酮共同結(jié)晶，得到的球形或類球形顆粒的共處理輔料，其流動(dòng)性和可壓性等性質(zhì)均能滿足直接壓片工藝的要求，用于制備口腔崩解片崩解時(shí)間在1min 以內(nèi)。

帥放文等[5]將羥丙基淀粉、淀粉、微晶纖維素、著色劑和去離子水配置成混懸液，再經(jīng)冷凍干燥得到預(yù)混輔料。該法能夠很好地保持輔料的色澤和氣味。

共處理輔料所選擇的原料應(yīng)該都是滿足藥用要求的，或者說是藥用級(jí)的，同時(shí)整個(gè)生產(chǎn)過程都要符合GMP 要求。共處理輔料的開發(fā)并非簡(jiǎn)單的輔料種類上的排列組合，而是有明確的功能指向性，要與制劑的需求密切相關(guān)，不能為了開發(fā)而開發(fā)，造成共處理輔料濫用。

四、共處理輔料在制劑中的應(yīng)用及前景展望

一些輔料通過物理改性后，可改善原輔料存在的問題，如淀粉存在易吸濕成團(tuán)、流動(dòng)性差、對(duì)潤(rùn)滑劑敏感等問題，而淀粉經(jīng)物理改性后制得的復(fù)合淀粉則具有良好的崩解和溶出性能以及自身潤(rùn)滑性，可有效改善藥物的溶出度。隨著對(duì)共處理輔料研究的深入，共處理輔料的種類逐漸增多，并且在制劑中得到廣泛應(yīng)用。目前，市場(chǎng)上已有幾十種共處理輔料，其在固體制劑上應(yīng)用較多。

李金枝等[6]將甘露醇和羥丙甲纖維素按照一定比例噴霧干燥制備成共處理輔料，將其應(yīng)用到難以進(jìn)行粉末直接壓片的梔子、白芍、五倍子等5 種中藥提取物中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，自制共處理輔料的應(yīng)用改善了中藥提取物的可壓性和片劑硬度，使中藥粉末直接壓片成為可能。

由天然纖維素通過酸水解得到的MCC，與膠態(tài)微晶纖維素混合制備混懸液，再通過快速噴霧干燥可得到SMCC；SMCC 彌補(bǔ)了微晶纖維素的堆密度低、潤(rùn)滑敏感高、流動(dòng)性差和可壓性易受含水量影響等缺點(diǎn)[7]。柏俊[8]在采用直接壓片法制備特比萘芬口腔崩解片時(shí)，對(duì)比MCC 和SMCC 作為填充劑的特比萘芬口腔崩解片的性能，結(jié)果顯示SMCC 作為填充劑相比MCC，崩解時(shí)間大大縮短。此外，還有很多SMCC 代替MCC 在口崩片中作為填充劑的應(yīng)用，如氯雷他定、法莫替丁等。在相同的壓片壓力下，只需改變填充劑為SMCC，便可使一些片劑在15s 內(nèi)完全崩解，并能改善藥物的口感。

適用于固體制劑直壓工藝制備的共處理輔料，可提高物料的流動(dòng)性、可壓性、崩解性，改善藥物口感，可作為片劑的填充劑、崩解劑、助留劑，也可用在膠囊劑中作為填充劑使用；共處理輔料還適用于制劑包衣的預(yù)混劑，使藥物達(dá)到速釋、緩釋、定位的效果，以及提高制劑防潮性能、掩蓋藥物不良味道等。因共處理輔料具有特殊的性能優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用必然越來越受到制劑廠家的歡迎。

未來，隨著國內(nèi)能源日益緊張、勞動(dòng)力成本持續(xù)上漲，藥品生產(chǎn)成本將越來越高，制藥企業(yè)更愿意選擇操作過程簡(jiǎn)單的粉末直接壓片法制備片劑。粉末直接壓片工藝的廣泛應(yīng)用，勢(shì)必會(huì)帶來藥用輔料行業(yè)發(fā)展新的契機(jī)——用于直接壓片的共處理輔料的開發(fā)生產(chǎn)。在新藥研究中，將衍生出共處理輔料新品種，其功能指向性明確，可穩(wěn)定制劑工藝，提升藥品質(zhì)量。目前來看，新藥研究還有很多要點(diǎn)需要注意，如產(chǎn)品命名、開發(fā)策略、功能性控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、鑒別、含量檢測(cè)、穩(wěn)定性研究、相容性研究等。相信不久的將來，隨著粉末直接壓片工藝廣泛應(yīng)用于我國片劑的工業(yè)生產(chǎn)中，共處理輔料在國內(nèi)藥用輔料領(lǐng)域也將擁有更為廣泛的應(yīng)用市場(chǎng)。