原發中樞神經系統彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特征及預后因素分析

林巧賢，楊阿碰，曾志勇，林珺芳，芮紅兵，丁盈盈，陳君敏

原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種僅發生于腦和脊髓而沒有全身其他淋巴結或淋巴組織浸潤的淋巴瘤，其病例數量在過去的20年中顯著增加[1]。彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是PCNSL最常見的病理類型，2008年WHO關于淋巴造血系統腫瘤分類中將原發于中樞神經系統的DLBCL(primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma，PCNS-DLBCL)作為非特指的DLBCL中的一個亞型單獨列出[2]，該病具有中高度侵襲性、生長迅速的特點，而在臨床表現、形態學特點、免疫表型和遺傳學特征等方面存在很大異質性。采用經典DLBCL治療方案，40%～50%患者無法治愈或者短期內復發[3]，提示更細致的危險分層及治療方案的重要性。本研究回顧性分析筆者醫院2012年1月—2017年12月收治的61例PCNS-DLBCL患者資料，探討PCNS-DLBCL患者的生存及預后情況。

1 對象與方法

1.1對象 61例中，男性30例，女性31例，確診時年齡中位數58歲(11～76歲)。>60歲25例(40.98%)，≤60歲36例(59.02%)。KPS評分<70分33例(54.10%)，≥70分28例(45.90%)。患者均經術后組織病理及免疫組織化學確診為DLBCL，病變局限于中樞神經系統，經體格檢查、實驗室及影像學等輔助檢查排除其他系統受累，且確診后6月內無中樞神經系統以外其他部位淋巴結或器官受累，排除HIV抗體陽性或既往有惡性腫瘤病史、自身免疫性疾病及器官移植病史。

1.2方法 收集入組患者年齡、性別、起病表現、基礎疾病、病灶數量、部位、大小、KPS評分、治療方式及方案、血清乳酸脫氫酶(serum lactate dehydrogenase，LDH)、血清β2-微球蛋白、EB病毒(Epstein-Barr virus-deoxyribonucleic acid，EB-DNA)、病理組織化學檢查、Ki67等資料，根據患者治療方式分為單純手術組(17例)與接受化療組(44例)，對于接受化療的分為單純化療組(29例)及化放療組(15例)，化療患者中按照非生發中心(non-germinal center B-cell-like，non-GCB)類型是否使用美羅華分為兩組，并對其臨床資料進行分析，比較不同因素對患者總體生存率(overall survival，OS)的影響。

1.3療效判定 根據MRI或CT檢查評估療效：(1)完全緩解：經MRI增強掃描，所有信號增強病灶消失；(2)部分緩解：經治療后病灶縮小50%以上；(3)疾病進展：病灶增大25%以上或出現新的病灶。

1.4隨訪 隨訪截至2018年6月30日，隨訪時間中位數為15.3月(0.2～69.4月)。通過查閱門診、住院、病歷及電話進行隨訪，觀察患者生存時間及遠期神經毒性。OS定義為自病理確診之日起至死亡或末次隨訪的時間內的生存機率；無進展生存率(progression-free survival，PFS)定義為自病理確診至疾病復發、進展、患者死亡或末次隨訪的時間期限內的生存機率。

1.5統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析，組間比較采用t檢驗或者卡方檢驗進行。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗進行單因素分析，采用Cox回歸模型進行多因素分析不同因素對生存影響。P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1基本資料 單純手術與綜合治療、術后單純化療與化放療患者基本情況及臨床資料見表1。病理根據Hans法分類,分為生發中心(germinal center B-cell-like，GCB)21例(34.43%)，non-GCB 40例(65.57%)。44例接受化療的患者中，17例(38.64%)接受單純大劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) (3.0～3.5 g/m2)化療，其他主要以MTX為基礎聯合利妥昔單抗/替莫唑胺，部分以CHOP(環磷酰胺+表柔比星+氫化潑尼松+長春瑞濱)方案化療。各組間基本資料差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1，2)。

2.2預后分析

2.2.1所有患者的生存分析 累計4年OS為50.1%，PFS 41.4%。單因素分析中，接受化療的4年OS相對單純手術高(70.6%vs0.0%，P=0.000)。KPS評分≥70分者優于<70分者(64.8%vs36.0%，P=0.029)(圖1)。患者是否合并糖尿病、高血壓病、乙肝病毒攜帶者，年齡是否>60歲，性別，EB-DNA陽性，LDH值>正常，病灶是否單發，病灶是否累及深部病灶，病灶體積是否>10 cm3，Ki67值≥90%對生存影響的差別無統計學意義(P>0.05)。大部分患者未行腰穿檢查，對此未進一步分析。進一步COX回歸分析顯示，單純手術為預后不良的危險因素(表3)。

2.2.2接受含化療患者的生存分析 對于接受含化療的44例患者進一步分析提示，男性、KPS評分<70分及多病灶為危險因素。接受化放療的患者4年OS較接受單純化療更高(83.9%vs63.7%)，但差別無統計學意義(P>0.05)。多因素分析中，所有因素預后差別均無統計學意義(P>0.05，表4)。

表1基本情況及臨床資料分析

Tab 1Analysis of clinical characteristics between patients received surgery alone and comprehensive treatment，postoperative chemotherapy alone and chemotherapy combined with radiation

基本資料單純手術接受化療化療化放療n17442915年齡/歲 ≤60 >6011625191514105性別 男 女892222161369糖尿病 是 否1161034524510EB-DNA 陽性 陰性017539425114高血壓病 是 否512152992069乙肝病毒攜帶者 是 否314113352469KPS評分 <70 ≥701162222161369LDH值 正常 升高143377245132病理類型 GCB non-GCB71014301019411病灶數 單發 多發7102321141596深部病灶 是 否10728161811105V病灶/cm3 ≤10 >1011626181514114Ki67值/% <90 ≥9014330141712123嚴重并發癥 是 否116935722213

EB-DNA：EB病毒；LDH：血清乳酸脫氫酶；GCB：生發中心；non-GCB：非生發中心.

表230例接受化療的非生發中心患者基本資料

Tab 2Clinical characteristics of 30 patients diagnosed as non-germinal center B-cell-like who accepted chemotherapy

基本資料含美羅華不含美羅華n723年齡中位數5561性別 男 女251211糖尿病 是 否16518EB-DNA 陽性 陰性25122高血壓病 是 否251013乙肝病毒攜帶者 是 否3141133年齡/歲 ≤60 >60431112KPS評分 <70 ≥70521013LDH值 正常 升高52203病灶數 單發 多發341310深部病灶 是 否34149V病灶/cm3 ≤10 >10341211Ki67值/% <90 ≥9061176嚴重并發癥 是 否34221

EB-DNA：EB病毒；LDH：血清乳酸脫氫酶.

2.2.3接受化療的non-GCB患者生存分析 對于接受化療且病理類型為非GCB的30例患者，化療中使用美羅華4年OS較高(100.0%vs60.9%，P=0.081，圖2)，但是否使用替莫唑胺對生存預后差別無統計學意義(P>0.05)。

表3所有患者總體生存的單因素及多因素分析

Tab 3Univariate and multivariate analyses for overall survival of all patients

預后因素單因素分析危險系數多因素分析危險系數糖尿病0.746(0.258～2.158)高血壓病0.472(0.190～1.172)△乙肝病毒攜帶1.371(0.578～3.251)年齡(≤60歲vs>60歲)1.247(0.582～2.668)性別(男性vs女性)0.536(0.245～1.170)KPS評分(<70vs≥70分)2.431(1.068～5.535)△EB病毒陽性0.361(0.049～2.663)LDH異常1.136(0.428～3.017)病理類型(GCBvsnon-GCB)0.726(0.332～1.589)多病灶0.693(0.322～1.491)深部病灶1.125(0.514～2.463)V病灶>10cm31.614(0.758～3.438)Ki67(<90%vs≥90%)1.198(0.522～2.751)綜合治療與單純手術0.177(0.081～0.383)△0.177(0.081～0.383)△

LDH：血清乳酸脫氫酶；GCB：生發中心；non-GCB：非生發中心. 所有患者不同預后危險因素之間對OS影響比較，△：P<0.05.

表444例接受綜合治療患者生存分析

Tab 4Univariate and multivariate analyses for overall survival of 44 patients treated with comprehensive treatment

預后因素單因素分析危險系數多因素分析危險系數是否聯合放療3.179(0.695～14.532)是否含替莫唑胺1.051(0.316～3.492)是否含利妥昔單抗0.478(0.105～2.186)年齡(≤60vs>60歲)2.215(0.701～7.005)性別(男性vs女性)0.291(0.079～1.076)△0.338(0.090～1.261)KPS評分(<70vs≥70)4.132(1.107～15.423)△2.900(0.735～11.444)是否含替莫唑胺與美羅華0.357(0.046～2.771)病理類型(GCBvsnon-GCB)0.870(0.262～2.890)多病灶0.250(0.066～0.940)△0.340(0.086～1.343)深部病灶1.105(0.333～3.673)V病灶>10cm32.064(0.655～6.505)Ki67(<90%vs≥90%)1.726(0.540～5.514)單純MTX與聯合化療1.736(0.560～5.385)

GCB：生發中心；non-GCB：非生發中心;MTX：甲氨蝶呤. 44例接受綜合治療患者不同預后危險因素之間對OS影響比較，△：P<0.05.

3 討 論

PCNSL預后不佳，近20年來發病率有明顯上升趨勢。該病好發于中老年人，以DLBCL最為常見[4]。本組患者年齡中位數為58歲(11～76歲)，≤60歲占59.02%，男女比1.00∶1.03，病灶常累及深部病灶，對生活質量影響常見，預后不佳。

A：所有患者生存曲線；B：所有患者無進展生存曲線；C：17 例單純手術患者與 44 例術后接受化療患者總體生存曲線；D： 33 例 KPS 評分<70 與 28 例KPS 評分≥70 患者的總體生存曲線.

本研究對預后因素進行分析，認為單純手術不能改善預后，綜合治療是改善預后的重要因素，與多數文獻報道一致[5-8]。關于放療在PCNS-DLBCL中的地位，不少學者認為化療聯合放療優于單純化療[6,8-9]。但德國一項Ⅲ期臨床試驗研究對318例患者隨機分組研究大劑量MTX為基礎的化療是否聯合放療，顯示化療后放療并不提高PFS及OS[10]。Adhikari等研究認為，在PCNSL患者接受大劑量MTX化療聯合減少劑量全腦放射治療，由于復發、進展和早期死亡的風險較高導致臨床結局不理想，故認為化療后接受放療可能對改善生存無益。本研究顯示，接受化療+放療的患者4年OS較接受單純化療更高(83.9%vs63.7%，P=0.115)，但差別無統計學意義(P>0.05)。至于先放療還是先化療，王靜等的研究顯示，先放后化優于先化后放[12]。本文未做相關分析。

PCNSL病理類型以DLBSL最常見，其中以non-GCB多見。利妥昔單抗是一種人-鼠嵌合CD20單抗，可誘導B細胞凋亡，靶向治療；替莫唑胺是一類口服吸收快、生物利用度較高的第2代口服烷化劑，更易透過血腦屏障。岳春燕等認為，MTX聯合其他藥物優于單藥使用[8]。Wang等的研究表明，使用MTX聯合替莫唑胺者優于MTX聯合阿糖胞苷[13]。本中心分析化療方案大劑量MTX是否聯合利妥昔單抗或(和)替莫唑胺是否對生存有益，結果顯示聯合治療的OS無顯著改善，同時GCB與non-GCB病理類型對生存無明顯影響，與文獻報道一致[14]。但本文結果提示，對non-GCB患者的預后分析中提示使用美羅華患者4年OS更長，可能對于病理類型為GCB的患者加用美羅華預后更佳，值得進一步研究擴大樣本量研究分析。對于聯合美羅華的治療仍有爭議，杜朝陽等的研究中，聯合美羅華明顯延長生存期[15-17]，但也有文獻報道，聯合美羅華未見明顯益處[8,18-19]。最近的2期試驗顯示，PCNSL患者接受MATRix(intravenous high-dose methotrexate，cytarabine，thiotepa，rituximab)，與甲氨蝶呤/阿糖胞苷和甲氨蝶呤/阿糖胞苷/美羅華比較而言，完全緩解率和整體生存顯著改善[20]。

另外，不少研究認為，PCNS-DLBCL的預后可能與病灶情況、LDH、年齡、KPS評分等相關[15,19,21-23]。但段玲玲等的研究認為，LDH、腦脊液蛋白及大腦深部病灶與預后無關[24]。該病多數患者以顱高壓起病，腰穿為有創操作且顱高壓時為禁忌癥。本中心研究者多數患者并未行腰穿檢查，腦脊液蛋白在臨床實際中作為預后判斷指標意義有限，故未進一步分析。但本研究僅發現，KPS評分與預后相關。LDH異常并不是影響OS的不良危險因素，與文獻報道不同[8,19]，可能與本中心LDH異常但指標普遍升高不多相關，可擴大樣本后采用ROC曲線進一步分析。年齡是PCNSL的重要預后因素，多項研究均顯示年齡越大預后越差[6,15,23]，但本研究提示年齡無明顯相關性，同時分析高血壓病、糖尿病等幾個常見基礎病均對預后無明顯影響，可能與隨訪時間短、病例數少有關，有待進一步擴大樣本量研究分析。