骨質(zhì)疏松癥診斷和治療進(jìn)展

單祎娜，王 莉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150081)

骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼疾病，是影響全世界2億人健康的主要疾病[1- 2]。在美國(guó)50%的絕經(jīng)后婦女患有與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折，25%發(fā)展成椎體畸形，15%經(jīng)歷髖部骨折[2]。骨質(zhì)疏松性骨折，尤其是髖部骨折，易導(dǎo)致行走障礙、持續(xù)性疼痛，甚至失去活動(dòng)能力和生活能力，21%～30%的髖部骨折患者在1年內(nèi)死亡[3]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，并因種族而異。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常由鈣、性激素、維生素D 紊亂，以及長(zhǎng)期服用外源性糖皮質(zhì)激素造成的骨量丟失引起[4- 5]。其中性腺功能下降、飲酒過多、使用糖皮質(zhì)激素是男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最常見原因。女性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見原因有鈣離子吸收障礙、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D不足、甲狀腺功能亢進(jìn)、庫欣病、家族性低尿鈣性高鈣血癥等[6]。現(xiàn)就骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療進(jìn)展予以綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

骨密度是反映骨骼關(guān)鍵部位的礦物質(zhì)水平的指標(biāo)。世界衛(wèi)生組織將由雙能X線吸收法得出的骨密度評(píng)分作為骨質(zhì)疏松癥診斷的重要方法，即用T值來表示受試對(duì)象的骨密度與同種族、同性別、同年齡健康年輕人骨峰值的差別，T值≤-2.5標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松癥，T值≥-1標(biāo)準(zhǔn)差為骨密度正常，T值在-1.0標(biāo)準(zhǔn)差～-2.5標(biāo)準(zhǔn)差則認(rèn)為是低骨量[7]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院強(qiáng)調(diào)骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼疾病，以骨強(qiáng)度受損為特點(diǎn)，容易增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此，骨強(qiáng)度的替代測(cè)量有助于更好地評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.1雙能X線吸收法 雙能X線吸收法的常見測(cè)量部位有脊柱、髖部及橈骨遠(yuǎn)端，常用于骨質(zhì)疏松癥的診斷及評(píng)估藥物效果的監(jiān)測(cè)，該方法適用廣泛，結(jié)果易于解釋。雙能X線吸收法因是通過測(cè)量骨礦物質(zhì)含量與骨面積之比來計(jì)算骨密度，而未考慮骨的深度，因此，在較大的骨骼中，易出現(xiàn)骨密度升高的假象[9]。雙能X線吸收法經(jīng)腰椎診斷骨質(zhì)疏松癥的準(zhǔn)確率明顯高于股骨頸，故常用于骨質(zhì)疏松癥篩查及藥物治療效果的監(jiān)測(cè)，從而有效防止骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[10]。

1.2骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)是利用雙能X線吸收法測(cè)量的股骨頸骨密度，并結(jié)合骨丟失的臨床危險(xiǎn)因素，使用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具來評(píng)估患者未來10年骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床需高度關(guān)注患者出生地、種族、性別、年齡、體重、身高、家族骨折史、近期的煙酒史、長(zhǎng)期使用口服糖皮質(zhì)激素情況等。

美國(guó)骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)FRAX評(píng)估10年內(nèi)發(fā)生髖部骨折的概率超過3%，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折概率超過20%的患者應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松治療，但目前該治療閾值仍存在爭(zhēng)議，且對(duì)于已接受抗骨質(zhì)疏松癥治療的患者不建議應(yīng)用FRAX進(jìn)行評(píng)估。但FRAX工具還存在許多不足，目前只有股骨頸骨密度值可以輸入FRAX算法，而骨折的次數(shù)或部位、糖皮質(zhì)激素的劑量和持續(xù)時(shí)間、煙草和酒精的使用情況等無法輸入FRAX算法，該評(píng)估工具仍需進(jìn)一步完善[11]。

1.3骨微結(jié)構(gòu)的評(píng)估 骨微結(jié)構(gòu)的損傷是指在日常活動(dòng)下出現(xiàn)骨組織的微裂紋，隨著骨重建而自行修復(fù)，不會(huì)影響日常生活，但當(dāng)損傷積累到一定程度而骨重建的修復(fù)能力低于微損傷形成的速度時(shí)就會(huì)形成骨折[12]。

破壞性方法和無創(chuàng)檢測(cè)方法是檢測(cè)骨微結(jié)構(gòu)的兩種常用方法。破壞性方法包括骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)、堿性品紅骨大塊染色、序貫熒光染色、保留四環(huán)素標(biāo)記的熒光染色、連續(xù)銑削成像、激光掃描共聚焦顯微鏡。無創(chuàng)檢測(cè)方法包括微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)、增強(qiáng)微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)、同步輻射光源微計(jì)算機(jī)斷層掃描、掃描電子顯微鏡[13]。利用定量CT骨密度測(cè)量評(píng)估骨微結(jié)構(gòu)也已經(jīng)取得了廣泛進(jìn)展，例如，對(duì)股骨頸的定量CT分析顯示，先前有髖部骨折病史的患者更容易出現(xiàn)皮質(zhì)變薄。但以上這些骨微結(jié)構(gòu)的檢測(cè)方法僅限于在特定技術(shù)領(lǐng)域且具有良好專業(yè)知識(shí)的中心使用[12]。

1.4骨小梁評(píng)分(trabecular bone score,TBS) TBS是評(píng)估骨小梁微結(jié)構(gòu)的檢測(cè)方法，主要是通過腰部錐體雙能X線吸收法圖像中的灰階變化來評(píng)估[14]。TBS值是通過TBS iNsight軟件對(duì)現(xiàn)有的雙能X線吸收法圖像進(jìn)行回顧性計(jì)算所得的數(shù)值[15- 17]。

TBS可用于預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折，預(yù)測(cè)效果優(yōu)于骨密度和臨床危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)效果，可應(yīng)用于治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)[17]。TBS對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥等)的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的價(jià)值，此類患者骨密度正常，而TBS卻可以通過評(píng)估骨小梁微結(jié)構(gòu)的異常預(yù)測(cè)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。TBS因是通過雙能X線吸收法圖像而間接導(dǎo)出的數(shù)值，所以存在一定的精度誤差[18- 20]。

退行性椎間盤疾病和脊柱疾病對(duì)骨密度測(cè)量的準(zhǔn)確性有一定的影響，但對(duì)TBS的準(zhǔn)確性幾乎沒有影響。骨密度與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，而TBS與體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，骨密度和TBS均可預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)[21]，但骨密度及TBS是兩個(gè)獨(dú)立的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并且骨密度及TBS均與許多可預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的因子呈正相關(guān)。此外，TBS顯著提高了FRAX對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的分類能力，世界衛(wèi)生組織已考慮將TBS納入FRAX[22]。

2 骨質(zhì)疏松癥的治療

在20世紀(jì)80年代后期，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物僅有鈣、維生素D、降鈣素，及專門為絕經(jīng)后婦女提供的雌激素替代治療。隨著科研的不斷進(jìn)步，增加了雌激素受體(選擇性)調(diào)節(jié)劑(雷洛昔芬)[23]、雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸和伊班膦酸鹽)[24]、核因子κB受體活化因子配體抑制劑(狄諾塞麥)等藥物[25]，以及甲狀旁腺激素類似物(特立帕肽)。目前，有兩種新藥即甲狀旁腺激素相關(guān)肽類似物(阿巴帕肽)[26]和人源性的抗硬化蛋白的單克隆抗體(羅莫索單抗)已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療中[27]，其中阿巴帕肽較特立帕肽費(fèi)用低，能夠更好地降低骨折發(fā)生率，而羅莫索單抗特異性較強(qiáng)，能更好地作用于骨組織。另外，還有一種候選藥物組織蛋白酶K抑制劑奧當(dāng)卡替，具有顯著的抗骨折作用，但在第三階段臨床試驗(yàn)中由于意外增加的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)而終止[28]。

2.1雌激素受體(選擇性)調(diào)節(jié)劑 雌激素受體(選擇性)調(diào)節(jié)劑是人工合成的化合物，與雌激素受體結(jié)合后在某些組織(如骨骼)中具有雌激素樣作用，而在子宮和乳腺組織中具有拮抗作用[17]。雷洛昔芬是經(jīng)過美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)檢測(cè)后準(zhǔn)許用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的雌激素受體(選擇性)調(diào)節(jié)劑，能降低椎骨骨折和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。另一種雌激素受體(選擇性)調(diào)節(jié)劑，巴多昔芬，可以結(jié)合雌激素受體，減少絕經(jīng)后癥狀，如潮熱和保持絕經(jīng)后婦女的骨密度，現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[2]。

2.2降鈣素 降鈣素是多肽類激素，可以有效防治骨量損失，并可以擴(kuò)充骨量，主要機(jī)制是降低破骨細(xì)胞數(shù)目及生物活性。降鈣素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和全髖骨密度的提高有一定的治療作用，但作用不及狄諾塞麥。

另外一項(xiàng)研究表明，降鈣素對(duì)近期發(fā)生的骨質(zhì)疏松性椎體骨折引起的急性背痛有一定的療效，卻沒有證據(jù)可以證明降鈣素能治療相同病因引起的慢性疼痛[29]。降鈣素主要通過作用于神經(jīng)中樞的特異受體而促進(jìn)腦內(nèi)的啡呔水平的升高，抑制鈣進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致前列腺素合成減少來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。常應(yīng)用于伴有明顯骨痛的新發(fā)骨折患者，但由于長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致腫瘤，使用時(shí)間建議不超過 3個(gè)月[30]。

目前鮭魚降鈣素已批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。然而，考慮到降鈣素在預(yù)防骨折方面相對(duì)于其他可用藥物的有效性較低，且長(zhǎng)期使用降鈣素癌癥風(fēng)險(xiǎn)可能增加[31]，已很少用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。

2.3雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥使用最廣泛的藥物。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定類似物，焦磷酸鹽在自然界中廣泛存在，作為內(nèi)源性水軟化劑在人體內(nèi)循環(huán)。雙膦酸鹽早期主要作為緩蝕劑和紡織、化肥、石油工業(yè)中的絡(luò)合劑使用；隨后發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可抑制鈣化并抑制骨吸收。但抗破骨細(xì)胞作用的機(jī)制在雙膦酸鹽應(yīng)用幾十年以后才闡明。雙膦酸鹽可抑制法尼基焦膦酸合成酶，該酶產(chǎn)生異戊二烯類脂質(zhì)，用于破骨細(xì)胞活性和功能所需的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白的翻譯后修飾，從而發(fā)揮雙膦酸鹽的抗破骨細(xì)胞的作用[32]。

雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥使得椎體骨折減少40%～70%及髖部骨折減少40%～50%[33]。同時(shí)雙膦酸鹽類藥物價(jià)格便宜，容易被患者接受。研究發(fā)現(xiàn)，骨折患者使用雙膦酸鹽類藥物效果雖好，但是，長(zhǎng)期使用該藥會(huì)增加食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率較正常人增加1.8倍，也可導(dǎo)致非典型股骨骨折和下頜骨壞死[34- 37]。所以，要根據(jù)患者的實(shí)際情況來實(shí)施具體治療方案。

2.4甲狀旁腺激素類似物(特立帕肽) 重組人甲狀旁腺激素類似物特立帕肽是一種刺激骨重建的合成代謝物，能刺激骨形成和骨吸收，改善骨微結(jié)構(gòu)，增加身體主要負(fù)重骨的皮質(zhì)厚度，明顯降低老年人的骨折發(fā)生率。根據(jù)給藥劑量的不同可降低或增加骨密度，也能誘導(dǎo)骨膜表面的骨形成，影響骨的大小、幾何結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度[38- 39]。

FDA批準(zhǔn)特立帕肽劑量為20 μg/d，可以降低65%的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)及53%的非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究表明長(zhǎng)期使用特立帕肽能夠增加生長(zhǎng)中的嚙齒動(dòng)物患骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)[40]，F(xiàn)DA將特立帕肽治療的持續(xù)時(shí)間限制為24個(gè)月。但是對(duì)特立帕肽治療后的患者實(shí)施監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[41]。

2.5核因子κB受體活化因子配體抑制劑(狄諾塞麥) 狄諾塞麥?zhǔn)且种坪艘蜃应蔅受體活化因子配體與受體結(jié)合的人單克隆抗體，核因子κB受體活化因子配體通過成骨細(xì)胞系表達(dá)，可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的骨吸收。狄諾塞麥的主要作用是減少破骨細(xì)胞的吸收，提高骨量[42]。狄諾塞麥?zhǔn)轻t(yī)治骨質(zhì)疏松癥的首個(gè)生物制劑，經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)檢測(cè)后，已用于臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

經(jīng)研究，狄諾塞麥可減少髖部、椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，少部分患者會(huì)出現(xiàn)骨骼肌疼痛、高膽固醇血癥等不良反應(yīng)。對(duì)于腎功能嚴(yán)重缺陷的患者，使用狄諾塞麥會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。因此對(duì)于慢性腎臟病5期或接受透析治療的患者不建議使用該藥物，但是對(duì)于1～3期慢性腎臟病的患者相對(duì)安全。該藥容易導(dǎo)致低鈣血癥，在使用前應(yīng)對(duì)血鈣水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)及糾正[43]。在用狄諾塞麥治療的骨質(zhì)疏松癥患者中已經(jīng)報(bào)道有出現(xiàn)頜骨壞死等不良反應(yīng)的病例，停用狄諾塞麥后，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物迅速上升，骨密度降低，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)恢復(fù)到基線水平，多發(fā)性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)可能增加，需要進(jìn)一步研究以澄清這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。該藥物停用后，患者應(yīng)改用另一種抗吸收劑以維持狄諾塞麥減少破骨細(xì)胞吸收的作用[42]。

2.6甲狀旁腺激素相關(guān)肽類似物(阿巴帕肽)和人源化抗硬化素單克隆抗體(羅莫索單抗) 甲狀旁腺受體1型構(gòu)象存在兩種構(gòu)象即R0構(gòu)象，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸信號(hào)反應(yīng)延長(zhǎng)和高鈣血癥持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。RG構(gòu)象導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸信號(hào)反應(yīng)時(shí)間縮短。在特立帕肽和阿巴帕肽(甲狀旁腺激素相關(guān)肽的1～34 N端片段)的比較研究中發(fā)現(xiàn)，阿巴帕肽與RG構(gòu)象相結(jié)合，能夠更好地降低骨折率及高鈣血癥[44]，這一研究結(jié)果為開發(fā)阿巴帕肽提供了理論基礎(chǔ)。FDA于2017年4月批準(zhǔn)阿巴帕肽作為女性骨質(zhì)疏松癥的治療，最長(zhǎng)用藥持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月[28]。但是，阿巴帕肽確實(shí)有類似于特立帕肽的骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)。

人源化抗硬化素單克隆抗體羅莫索單抗是一種靶向抑制骨形成信號(hào)通路的單抗藥物，可抑制骨硬化蛋白的活性，從而加速骨形成，同時(shí)可減少骨吸收。羅莫索單抗正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括Ⅲ期臨床試驗(yàn)羅莫索單抗與阿侖膦酸鈉在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中預(yù)防骨折的比較，羅莫索單抗與特利帕肽在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中骨密度變化的比較，以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)羅莫索單抗對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥骨密度變化影響的試驗(yàn)[45]。

2.7雷尼酸鍶 雷尼酸鍶既可以促進(jìn)骨形成及抑制骨吸收，加固患者的骨微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)骨硬度和密度，也能降低骨折的發(fā)生率，保障患者生活質(zhì)量。該藥物半衰期長(zhǎng)，安全系數(shù)高，治療效果顯著。相比阿侖膦酸鈉而言，雷尼酸鍶在老年骨質(zhì)疏松患者中表現(xiàn)出更明顯的治療效果，雖然長(zhǎng)期治療會(huì)出現(xiàn)消化道相關(guān)的不良反應(yīng)，但短期集中服用仍相對(duì)安全[46]。

雷尼酸鍶雖已在歐洲等地使用了一段時(shí)間，但在美國(guó)尚未得到批準(zhǔn)。出于安全考慮，歐洲藥品管理局在2013年將雷尼酸鍶的使用限制為治療嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥[28]。特別指出鍶的使用會(huì)導(dǎo)致心肌梗死、血栓栓塞事件和嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。

3 小 結(jié)

隨著可用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物逐漸增多，人們發(fā)生骨折的概率顯著下降。治療的藥物從早期僅針對(duì)鈣質(zhì)的補(bǔ)充到目前進(jìn)展為刺激骨重建，改善骨微結(jié)構(gòu)及抗破骨細(xì)胞形成等作用機(jī)制的藥物，可見，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物研發(fā)已不斷取得進(jìn)展。同時(shí)隨著疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的完善，多數(shù)早期骨質(zhì)疏松癥被診斷，使得骨折的發(fā)生率明顯降低。然而，由于對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥藥物的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效的擔(dān)憂及如何解決安全用藥等問題，仍需進(jìn)一步深入研究。