胰島素治療初診肥胖T2DM患者聯用利拉魯肽對微炎癥及β細胞功能的影響

鄭坤杰 耿建林 劉晴晴 張雪坤

(哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 053000)

近年來，肥胖及2型糖尿病(T2DM)患者數量逐年增加，尤其是由于肥胖導致的T2DM患者增加速度更明顯，有研究發現，肥胖人群發生T2DM的發病率高達31.3%〔1～3〕。肥胖和T2DM均是心腦血管疾病發生及發展的獨立危險因素，因此臨床上科學有效的干預，對于提高患者的生存質量具有重要意義〔2〕。糖尿病(DM)發病的重要機制為胰島β細胞功能發生進行性衰退及胰島素抵抗，其中胰島β細胞功能缺陷是誘發T2DM的核心因素之一，隨著T2DM病情發展，胰島β細胞數量及功能顯著下降〔4〕。同時肥胖和T2DM均為一種微炎癥疾病，炎癥因子參與兩種疾病的發生及發展過程〔5〕，因此從改善胰島β細胞功能及抗炎角度出發治療初診肥胖T2DM患者具有重要意義。單純依靠傳統的降糖藥物或增加降糖藥物用量，短時間內能夠降低血糖，但是隨著病程的發展，胰島β細胞依然會持續惡化，同時可能導致體重增加和出現低血糖現象〔4〕。利拉魯肽作為一種胰升血糖素樣肽(GLP)-1類似物，是一種新型降糖藥物，不僅能夠有效降低血糖，而且可以抑制機體的炎癥反應〔6,7〕。本研究通過對胰島素治療不佳的初診肥胖T2DM患者加用利拉魯肽注射液對胰島β細胞和微炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年11月至2016年5月在內分泌科住院的T2DM患者200例，作為研究對象，納入標準：①年齡18～70歲；②T2DM的診斷標準參考2010年《中國2型糖尿病防治指南》中的相關標準〔8〕：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白為7.0%～13.0%；③肥胖標準參考《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南(試行)》〔9〕：體重指數(BMI)>25 kg/m2，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；④患者的基礎資料完整；⑤通過患者及其家屬同意，并簽署相關知情同意書。排除標準：①1型或其他類型DM患者；②嚴重心、肝、腎等重大臟器病變患者；③合并急慢性感染或惡性腫瘤患者；④處于特殊時期的患者，如懷孕、備孕或哺乳期患者；⑤入組前半年內有使用減肥藥的患者。納退標準：治療期間對于服用的藥物出現嚴重不良反應的患者。按照亂數表法分為對照組和觀察組各100例。對照組中男67例，女33例；年齡18～69歲；平均(43.18±3.87)歲；BMI為26.86～31.57 kg/m2，平均(28.93±1.82)kg/m2。觀察組中男68例，女32例；年齡18～70歲；平均(43.21±3.79)歲；BMI為26.15～31.39 kg/m2，平均(28.81±1.69)kg/m2。兩組基本資料差異無統計學意義(P>0.05)。研究過程符合醫院醫學倫理委員會的相關標準，并審核通過。

1.2治療方法 患者入院后均進行T2DM相關知識教育，控制飲食及開展運動訓練。兩組均口服鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊(商品名：君力達，國藥準字：H109800024,北京圣永制藥有限公司，規格：0.5 g×20 s)，每次0.5 g，每日兩次。對照組在口服降糖藥物不變的基礎上，增加門冬胰島素注射液 (商品名：諾和銳，生產廠家：丹麥諾和諾德公司，批準文號：國藥準字J20140140，生產批號：20151013，規格：100 U:3 ml/支)，三餐前皮下注射，劑量為0.5～1.0 U/kg·d，每隔2 d檢測相關指標，每次調整2～4 U；地特胰島素(商品名：諾和平，生產廠家：丹麥諾和諾德公司，批準文號：國藥準字J20140107，生產批號：20150928，規格：300 U:3 ml/支)，睡前皮下注射，劑量為0.1～0.2 U/(d·kg)。觀察組將原來使用的胰島素量減少30%，聯合應用利拉魯肽注射液(商品名：諾和力，生產廠家：丹麥諾和諾德公司，批準文號：國藥準字J20160037，生產批號：20150925，規格：3 ml:18 mg/支)進行治療。起始劑量為0.6 mg/d，至少1 w后，劑量應增加至1.2 mg/d，每日劑量不超過1.8 mg。兩組療程為12 w。

1.3觀察指標 ①分別于治療前后抽取患者外周靜脈血，一部分采用德國羅氏Modular2P+E全自動生化分析儀檢測患者的空腹胰島素(FINS)和FPG水平，根據公式計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，其中HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；②另一部分血液置于干燥的采血管中，在10 min內離心，離心速度為3 500 r/min，時間為10 min，分離上清液，即得血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清炎癥因子，包括淀粉樣蛋白A(ASAA)、白細胞介素(IL)-6、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子(TNF)-α，IL-6、hs-CRP及TNF-α試劑盒購自南京建成生物工程研究所，ASAA試劑盒購自加拿大Biosouree公司，嚴格按照試劑盒說明操作；③治療期間觀察患者的血糖達標率和低血糖發生率，血糖達標標準：FPG<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖水平低于10.0 mmol/L、糖化血紅蛋白<7.0%，低血糖評價標準為血糖水平<3.9 mmol/L(一般低血糖)和血糖水平<2.9 mmol/L(嚴重低血糖)。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗，非參數檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組胰島β細胞功能變化 兩組治療前HOMA-β和HOMA-IR水平之間的差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后HOMA-β水平明顯高于治療前(P<0.05)，而HOMA-IR水平顯著低于治療前(P<0.05)，同時觀察組治療后胰島β細胞功能指標改善情況明顯優于對照組，而且觀察組治療前后HOMA-β和HOMA-IR水平差值均明顯大于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組胰島β細胞功能變化

與治療前相比：1)P<0.05；與對照組相比：2)P<0.05，下表同

2.2兩組微炎癥指標差異 兩組治療前血清炎癥因子水平差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清ASAA、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.05)，而觀察組治療后血清炎癥因子水平均顯著低于對照組(P<0.05)，另外觀察組治療前后血清炎癥因子差值明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血糖達標率及低血糖發生情況 觀察組和對照組治療后血糖達標率分別為87.00%(87/100)和80.00%(80/100)，兩組血糖達標率差異無統計學意義(χ2=1.778，P=0.182)。兩組治療后均未出現嚴重的低血糖，對照組中出現1例一般低血糖，調整飲食和指導運動后，未調整藥物，血糖水平正常，之后未發生低血糖。

表2 兩組微炎癥指標差異

3 討 論

機體餐后分泌的腸道激素主要為腸促胰島素，其中包括GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素激素，T2DM患者的腸促胰島素效應減弱，同時T2DM患者的GLP-1受體氨基酸序列發生變化，致使其與GLP-1的親和力下降，進一步影響信號通路中下游因子的表達，從而下調胰島素分泌及降低胰島素敏感性〔10〕。流行病學數據顯示，我國DM患者人數超過9 000萬例，是世界其中20歲以上人群出現DM的概率接近10%，成為影響我國人民健康的公共問題〔2〕。目前針對DM的治療不僅局限于降糖，更重要的是預防并發癥〔2〕，給予早期DM患者胰島素強化治療能夠有效控制血糖水平，改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗現象，但是肥胖和T2DM同時存在導致治療變得復雜，初診肥胖的T2DM患者在使用胰島素強化治療的同時，肥胖誘發胰島素抵抗，常規治療DM使用的胰島素會增加患者的體重，形成惡性循環，兩者的治療往往存在矛盾〔3,11〕。

GLP-1是在餐后食物刺激結腸黏膜和回腸末端的L細胞分泌的肽類激素。由39個氨基酸組成，天然GLP-1分泌后迅速被二肽激肽酶4降解，血液中的半衰期不超過2 min〔12〕。利拉魯肽是人GLP-1受體激動劑，與天然GLP-1的區別在于其中一個氨基酸被替換，具有改善胰島功能、抑制胰高血糖素分泌、抑制β細胞凋亡及控制食欲等作用〔2〕。利拉魯肽注射液通過皮下注射給藥，半衰期為11～13 h，每日注射一次，減少給藥次數，同時每次的給藥劑量少，能夠控制24 h血糖水平，藥代學特征并不會受到年齡或性別的影響〔13〕。研究結果中發現，加用利拉魯肽注射液后，血清中微炎癥因子水平明顯下降，說明利拉魯肽在降糖的同時，有效控制T2DM并發癥的發生〔2〕。

本研究結果表明利拉魯肽注射液聯合胰島素能夠保護胰島β細胞，這與崔克勤等〔1〕研究結果相似。GLP-1受體存在于多種細胞中，如胰島細胞、神經細胞、內皮細胞、胃腸道細胞及血管平滑肌細胞等，其生理作用體現在〔1,14〕：①增加胰島素分泌量的同時，抑制胰高血糖素的分泌，維持胰島素和胰高血糖素比例平衡，延緩胃排空，調節血糖和體重；②促進胰島β細胞的增殖和再生，抑制β細胞的凋亡；③抑制肝糖原的輸出，提高外周組織對葡萄糖的利用率。利拉魯肽能夠有效保護胰島功能，抑制胰島α細胞分泌大量的胰高血糖素，給予外源性GLP-1能夠上調胰島素分泌，降低血糖水平，保護胰島β細胞，同時由于GLP-1相應受體存在多個臟器中，通過多種途徑發揮作用，對于減少并發癥具有重要意義〔15〕。從分子層面來講，胰腺-十二指腸同源框(PDX)-1主要在胰島β細胞中表達，促進胰島導管上皮細胞轉化為胰島細胞，同時調控胰島素基因表達和胰島素的合成和釋放過程，另外可以抑制胰島β細胞的凋亡，利拉魯肽通過上調PDX-1基因的表達水平，抑制胰島β細胞損傷和凋亡，從而發揮保護作用〔16,17〕。

微炎癥，即免疫性炎癥，國外研究發現，DM患者伴隨出現一定程度的炎癥反應，導致炎癥指標上升，長期慢性低濃度的免疫炎性反應影響DM的發生及發展，炎癥嚴重程度能夠反映T2DM患者預后的效果〔2,18〕。T2DM患者出現微炎癥反應后，血液中炎癥因子出現不同程度升高，如TNF-α和IL-6等，同時誘導生成其他類型的炎癥介質，共同加重患者的微炎癥反應〔18〕。本研究結果說明利拉魯肽注射液聯合胰島素能夠有效抑制初診肥胖T2DM患者的微炎癥反應。體外實驗證明〔2,10,19〕，利拉魯肽能夠抑制TNF-α聯合高糖誘導的人臍靜脈內皮細胞的NF-κB通路，從而減小對血管內皮細胞的損傷，減少缺血再灌注〔2〕，筆者推測利拉魯肽能夠通過抑制NF-κB通路而影響炎癥反應下游因子。本研究結果說明兩種治療方式的安全性相當，具體的原因尚未明確，需要對安全性研究再做探討。

綜上，胰島素加用利拉魯肽注射液不僅能夠有效保護胰島β細胞，而且改善初診肥胖T2DM患者的微炎癥狀態，控制糖尿病發并發癥的發生及發展。但是研究中的樣本量較小，區域有局限性，后期需要進一步擴大樣本的收集范圍及數量進一步驗證。