血清轉化生長因子-β1、環氧合酶-2、前列腺素E2水平與老年帕金森病患者非運動狀態的相關性

吳瑞 魏志杰 張麗

(遵義醫學院附屬醫院神經內科，貴州 遵義 563000)

帕金森病(PD)是一種中老年常見的神經系統變性疾病，其主要臨床癥狀包括運動癥狀如肌強直、姿勢反射障礙、運動遲緩、靜止性震顫等，非運動癥狀如認知障礙、神經精神癥狀、自主神經癥狀、睡眠相關障礙、胃腸道紊亂等〔1〕。非運動狀態會降低患者的生活質量，甚至導致殘疾，但非運動狀態常常被臨床醫師忽視，因此有必要尋找非運動狀態的影響因素，通過干預以減輕相關癥狀，提高患者生活質量。轉化生長因子(TGF)-β1是一種具有多種生理活性的細胞因子，參與氧化應激、細胞增殖、炎性反應等，有研究表明其與神經系統疾病也有關〔2〕。環氧合酶(COX)-2是催化花生四烯酸合成前列腺素的關鍵酶，通過影響神經細胞的分化，影響遞質的釋放等，參與多種神經系統疾病的病理過程〔3〕。前列腺素(PG)E2則是神經元突觸的重要調節因子，其在中樞神經退行性疾病中可能有重要作用〔4〕。本研究探討血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平與老年PD患者非運動狀態的相關性。

1 材料與方法

1.1一般資料 在2016年1月至2018年11月選取遵義醫學院附屬醫院神經內科收治的124例PD患者作為研究組。納入標準：均符合2016版中華醫學會神經病學分會PD及運動障礙學組〔5〕；本研究經過醫院倫理委員會批準；所有研究對象簽署知情同意書。排除標準：中毒、腦血管疾病等其他病因引起的PD；阿爾茨海默病；近期急慢性感染；嚴重心肝腎等功能障礙；自身免疫性疾病；惡性腫瘤；近1個月內應用過抗生素、免疫抑制劑及非甾體類抗炎藥；精神異常者。研究組男73例，女51例，年齡50～85〔平均(67.53±4.27)〕歲。采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級對患者進行分期，早期為1～2級53例，中晚期為2.5～5級71例。病程(4.12±2.31)年，統一PD評分量表(UPDRS)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評分依次為(2.78±1.69)分、(13.65±3.16)分、(22.01±6.73)分，漢密爾頓抑郁(HAMD)量表，評分為(14.25±5.42)分，簡易精神狀態檢查(MMSE)量表評分為(26.75±3.14)分、非運動癥狀量表(NMSS)評分為(62.98±12.46)分。選取同期進行體檢的健康人100例作為對照組，男62例，女38例，年齡50～84〔平均(67.08±5.12)〕歲。

1.2研究方法 (1)臨床基本資料：記錄兩組研究對象的性別、年齡、病程，測量身高、體重，計算體重指數(BMI)；UPDRS〔6〕：UPDRSⅠ內容包括智能損害、抑郁和主動性等精神、思維障礙、行為和情緒評分。UPDRSⅡ內容包括語言、吞咽、留涎、書寫和筆記、刀切食物和使用餐具、衛生、穿衣、床上翻身和蓋被褥、行走時被僵住、跌倒、震顫、步行、有關的感覺主訴等日?；顒?。UPDRSⅢ包括面部表情、語言、僵硬、手指捏合、手部運動、座椅起立、靜止性震撼、雙手動作性或位置性震顫、下肢靈活度、雙手快速輪替動作、身體運動遲緩和減少、姿勢平衡、姿勢步態等運動功能。以上分值越高，癥狀越嚴重。抑郁HAMD量表內容有24項，包括抑郁心境、自殺、有罪感、入睡困難、睡眠不深、遲緩、激越等，采用0～4分5級評分法，<8分為正常，8～20分為可能抑郁，21～35分抑郁，>35分嚴重抑郁。采用MMSE量表用于評估患者的認知能力，內容包含5個維度，定向力10分、記憶力3分、注意力3分、計算力5分、語言能力9分，滿分30分。評定結果與文化程度相關，文化程度<1年，MMSE量表評分<17分；文化程度1～6年，MMSE量表評分<20分；文化程度>7年，MMSE量表評分<24分為陽性。NMSS用于評估患者的非運動癥狀，內容包括心血管系統、睡眠與疲勞、情緒與認知、知覺與幻覺、注意力與記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀及其他(不能解釋的疼痛、味覺或嗅覺功能減退、性功能障礙、體重變化及出汗增多)項共8項，根據癥狀的嚴重程度和頻率進行評分，嚴重程度共劃分為0～3級4種，頻率劃分為1～4個等級。程度與頻率的乘積為總得分，得分越高患者的非運動癥狀越嚴重。(2)血清TGF-β1、COX-2、PGE2：所有研究對象于清晨抽取空腹靜脈血5 ml，在3 000 r/min下離心10 min，獲得血清。TGF-β1、COX-2、PGE2均采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒來自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測設備為Thermo MultiskanFC酶標儀。

1.3統計學分析 應用SPSS19.0軟件進行t及χ2檢驗；采用Pearson相關分析與Logistic多元回歸相關分析對老年PD患者非運動狀態的影響因素與危險系數進行比較。

2 結 果

2.1單因素分析 兩組性別比例、年齡、BMI均無統計學差異(P>0.05)；兩組TGF-β1、COX-2、PGE2均有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析

2.2不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平的比較 PD中晚期患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平顯著高于早期患者(P<0.05)。見表2。

2.3TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評分的相關性 經過Pearson相關性分析，TGF-β1、COX-2、PGE2與UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMD量表評分無關(P>0.05)，與UPDRSⅠ、MMSE量表、NMSS評分呈正相關(P<0.05)。見表3。

2.4各影響因素對PD患者的Logistic回歸分析 以NMSS為自變量，以TGF-β1、COX-2、PGE2為因變量，經過多元回歸分析，TGF-β1、COX-2、PGE2是PD患者NMSS評分的獨立影響因素，見表4。

表2 不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平比較

表3 TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評分的相關性

表4 各影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

PD患者的主要病理改變為腦黑質中的多巴胺能神經元喪失，導致多巴胺耗竭。PD的發病機制與免疫炎性反應有密切關系〔7〕。有研究表明〔8〕，在變性的神經元周圍，有大量激活的星形膠質細胞和小膠質細胞，并釋放出炎性因子、神經毒素及炎性蛋白等，導致多巴胺神經元的喪失，最終發生PD。

TGF-β1是一種促炎因子，但其具有多種生理活性，參與氧化應激、細胞增殖、炎性反應等。于永鵬〔9〕提出假說，TGF-β1/Smads信號通路可能通過參與鐵代謝及氧化應激調控，參與PD發病過程。李楠等〔10〕研究表明，TGF-β1可能誘導了PD發生后CD4+、CD25+調節性T細胞的表達。

COX-2是一種重要的炎性介質，是合成前列腺素的關鍵酶，COX及其產物廣泛參與中樞神經系統疾病的病理過程。COX-2主要表達于大腦皮質神經元、海馬神經等，在大腦信號轉導、神經元突觸可塑性形成和突觸重構、突觸釋放等過程中有重要作用。成志〔11〕研究表明，COX-2的表達與PD模型小鼠黑質內DA能神經元的丟失有關。韓藍等〔12〕研究表明，通過抑制COX-2能夠顯著改善PD模型鼠的記憶與認知功能障礙，同時降低腦內氧化應激反應，從而延緩神經元退變。Keley等〔13〕研究表明，在COX-2高表達的轉基因小鼠神經元細胞培養中，高表達的COX-2能夠增加谷氨酸對神經元的興奮毒性。PGE2對神經元突觸有調節作用，其集聚可引起突觸功能異常。作為一種炎性介質，PGE2有四種受體，均為G蛋白耦聯受體；在興奮突觸傳遞過程中，PGE2通過與海馬神經元突觸前膜受體結合，不同的受體表現出不同的信號轉導途徑和細胞反應，因此PGE2及其受體很可能參與中樞神經退行性疾病的病理過程。Liu等〔14〕研究表明，COX-2、PGE2的神經毒性作用可能是因為激活PGE2受體增加了神經元對氧化應激的敏感性，同時還導致神經細胞代謝障礙，最終引起神經細胞的凋亡。

本研究結果表明，PD患者存在精神狀態異常、認知功能障礙及免疫炎癥等多種紊亂狀態。TGF-β1、COX-2、PGE2與PD患者的精神狀態、認知功能及非運動狀態均有密切關系。且是PD患者NMSS評分的獨立影響因素。分析其可能原因是COX-2催化生成PGE2，PGE2通過與海馬神經元突觸前膜相關受體的結合，使神經元細胞對炎性反應、氧化應激更敏感，同時還引起神經元細胞代謝紊亂，最終導致神經元的凋亡。因此，TGF-β1、COX-2、PGE2均是通過炎癥反應、氧化應激等引起神經元變性，參與PD的發病過程，同時引起非運動狀態。PD患者的非運動癥狀個體臨床表現差異較大，并且癥狀種類較多，而臨床醫師對于非運動癥狀并不重視，但是非運動癥狀在疾病中晚期，可加重運動障礙、縮短壽命，對患者生活質量有嚴重影響。因此臨床醫生應重視PD患者的非運動癥狀，及時干預，從而提高患者生活質量。