顱內動脈瘤形態對血流動力學的影響及破裂風險研究

裘天侖

成人顱內動脈瘤發生率為5%～8%[1]，大部分患者沒有癥狀。但是動脈瘤破裂導致的自發性蛛網膜下腔出血是一種高病死率、高致殘率的外科急癥。因此，判斷動脈瘤是否可能破裂是一個重要命題。近年來，各項研究致力于通過計算機輔助的血流動力學分析來研究動脈瘤破裂風險[2-5]。其中壁面剪應力（WSS）是判斷動脈瘤生長和破裂最重要的流體力學指標。本文主要通過分析WSS來判斷動脈瘤破裂的發生概率，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本院2015年1月至2018年1月收治的動脈瘤患者62例（共71個動脈瘤，包括破裂動脈瘤43個和未破裂動脈瘤28個），其中男21例，女41例；年齡 31～74（56.2±9.21）歲。排除患有惡性腫瘤、惡性高血壓、嚴重的全身性疾病的患者。動脈瘤排除標準：（1）假性動脈瘤；（2）炎癥性動脈瘤；（3）外傷性動脈瘤；（4）解離性動脈瘤；（5）伴發動靜脈畸形的動脈瘤。

1.2 影像學檢查 動脈瘤結構通過血管造影并由荷蘭Philips公司的數字剪影三維（DSA）成像。血管造影劑持續注射6s，旋轉180°，以15幀/s拍攝；獲取數據后，傳入Philips工作站重建DSA圖像，去除無完整動脈瘤及載瘤動脈的圖像，記錄動脈瘤的位置、瘤頸寬度、瘤體高度、動脈瘤高度等影像學指標。對于多發動脈瘤患者，根據動脈瘤位置及出血部位是否吻合來判斷責任動脈瘤，當不能判斷出血來源時則放棄該統計病例。

1.3 血流動力學分析 在GEOMEGIC里面修補三維模型表面的孔洞，將三維模型導入ICEM里面劃分網格，將網格導入美國ANSYS軟件的Fluent15分析動脈瘤三維模型。血液的非牛頓性對分析結果的影響并不顯著。故血流設定為不可壓縮的牛頓流體（ρ=1 060kg/m3，黏度0.4mPa·s）。控制方程為不穩定的Navier-Stokes方程和連續性方程。瘤壁的邊界條件是無滑動的剛性壁。出口邊界條件設為壓力出口，入口流速分布公式為一個周期內速度入口分布，見圖1。WSS是血流與動脈壁的切線摩擦力。由于血流是脈動流，所以WSS是整個心動周期在一個節點上的集合。公式1為平均 WSS（MWSS）：整個動脈瘤內壁所有節點的平均值。最高WSS（HWSS）：動脈瘤內壁節點中的最高WSS。低WSS區域（LSA）：小于載瘤動脈MWSS的十分之一的區域與整個動脈瘤面積之比[6]。載瘤動脈MWSS（PMWSS）：不超過動脈瘤頸近端和遠端1公分距離的載瘤動脈WSS[7]。MWSS比值：MWSS/PMWSS。HWSS比值：HWSS/PMWSS。

圖1 一個周期內速度入口分布

1.4 動脈瘤分組 將71個動脈瘤分成兩組，即破裂動脈瘤組和未破裂動脈瘤組。在DSA上測量動脈瘤的二維參數，包括頸寬（瘤頸的最大直徑）、動脈瘤高度（瘤頸中心到瘤頂的最大距離），見圖2。根據形態與血流動脈學的聯系分為兩組，即窄頸動脈瘤（動脈瘤高度/瘤頸≥1.6）和寬頸動脈瘤（動脈瘤高度/瘤頸＜1.6或瘤頸＞4mm）。為減少血流動力學對動脈瘤破裂的影響，進一步把動脈瘤分成4組，即破裂的窄頸動脈瘤、未破裂的窄頸動脈瘤、破裂的寬頸動脈瘤、未破裂的寬頸動脈瘤。

圖2 DSA上動脈瘤二維參數的測量

1.5 統計學處理 應用SPSS 16.0統計軟件。經Smirnov-KolmogorovU檢驗，定量資料用表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗；對單變量分析差異有統計學意義的參數進一步作雙變量logistic回歸分析。動脈瘤高度、動脈瘤高度/頸寬與動脈瘤血流動力學參數的相關分析采用Spearman相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 WSS與動脈瘤破裂的關系 與破裂動脈瘤比較，未破裂動脈瘤的LSA更大，MWSS比值更小，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組 MWSS、HWSS、HWSS 比值比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。進一步作雙變量logistic回歸分析，發現LSA、MWSS比值是動脈瘤破裂的血流動力學預測因素（均P＜0.05），見表2。

2.2 動脈瘤形態與WSS的Spearman相關分析 動脈瘤高度與 MWSS（rs=-0.321）、LSA（rs=-0.404）、MWSS 比值（rs=-0.367）均呈負相關。動脈瘤高度/瘤頸與MWSS（rs=-0.467）、LSA（rs=-0.501）、HWSS（rs=-0.266）、MWSS比值（rs=-0.589）、HWSS比值（rs=-0.424）均呈負相關，見表3。

2.3 窄頸動脈瘤與寬頸動脈瘤的WSS比較 與寬頸動脈瘤比較，窄頸動脈瘤的MWSS、HWSS、MWSS比值、HWSS比值均更小，LSA更大，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 4。

2.4 WSS與窄頸動脈瘤破裂的關系 在窄頸動脈瘤中，破裂動脈瘤較未破裂動脈瘤的LSA更大，MWSS比值更小，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩者MWSS、HWSS、HWSS比值比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。進一步作雙變量logistic回歸分析，發現LSA、MWSS比值是窄頸動脈瘤破裂的血流動力學預測因素（均P＜0.05），見表6。

表1 破裂動脈瘤與未破裂動脈瘤的WSS比較

表2 破裂動脈瘤與未破裂動脈瘤WSS雙變量logistic回歸分析

表3 動脈瘤形態與WSS的Spearman相關分析

表4 窄頸動脈瘤與寬頸動脈瘤的WSS比較

表5 窄頸破裂與未破裂動脈瘤WSS比較

表6 窄頸破裂與未破裂動脈瘤WSS比較

2.5 WSS與寬頸動脈瘤破裂的關系 在寬頸動脈瘤中，破裂動脈瘤較未破裂動脈瘤的HWSS、HWSS比值更大，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表7。進一步作雙變量logistic回歸分析，發現HWSS比值是寬頸動脈瘤破裂的唯一血流動力學預測因素（P＜0.05），見表8。圖3（插頁）證實，在窄頸動脈瘤中破裂動脈瘤有更大的相對于載瘤動脈的LSA，在寬頸動脈瘤中破裂動脈瘤有更大的相對于載瘤動脈的HWSS；未破裂動脈瘤的WSS分布較均一，沒有明顯的梯度。

表7 寬頸破裂和未破裂動脈瘤WSS比較

表8 寬頸破裂與未破裂動脈瘤WSS雙變量logistic回歸分析

2.6 術中及術后病理學觀察 本組7例動脈瘤患者行動脈瘤夾閉術，術中發現MWSS較高的動脈瘤壁能看到清晰的血流，菲薄的瘤壁。MWSS較低的動脈瘤能看到黃白色的動脈粥樣硬化斑塊和血栓。術中切除的瘤壁送病理學檢查，經HE染色并在顯微鏡下觀察。常規病理切片發現動脈瘤有兩種不同的病理類型：（1）高WSS的動脈瘤中可見退化的平滑肌細胞、稀疏的血管內皮細胞和不完整的內彈力膜，未見炎癥反應和粥樣硬化斑；（2）低WSS的動脈瘤中可見大量中性粒細胞、液泡化和黏液化的平滑肌細胞、大量膠原纖維和部分成纖維細胞，并有血栓形成，很少看到血管內皮細胞和內彈力膜，見圖 4（插頁）。

3 討論

雖然WSS被認為是動脈瘤血流動力學最重要指標，但是WSS在動脈瘤的發生、生長和破裂過程中的作用一直是一個很難取得共識的話題。其中高還是低的WSS導致動脈瘤破裂是一個爭議的熱點，目前分為4種意見：（1）動脈瘤破裂與高 MWSS 有關[8]；（2）動脈瘤破裂與低MWSS有關[9-11]；（3）動脈瘤破裂與大的瘤內HWSS 有關[12-13]；（4）動脈瘤破裂與 WSS 無關[14-15]。這些截然相反的意見可能與某些因素摻雜（如年齡、動脈瘤位置、是否吸煙、高血壓等）導致選擇的偏向性以及血流動力學的初始設置條件等有關。但更可能是由于高和低的血流動力學與動脈瘤破裂有關，而在較小的樣本下，統計的誤差會導致不同的結論。

近年來動物研究發現，動脈瘤的發生與血流動力學密切相關：血流沖擊點附近的高WSS和正向的WSS梯度通過血管內皮細胞的生物化學信號的傳導，引起內彈力膜的喪失和中間層變薄，形成動脈瘤[16-23]。Frosen等[24]認為動脈瘤的發展和破裂是動脈瘤壁和血流沖擊互相作用的結果。動脈瘤在血流沖擊下有兩種同時存在的病理學變化：平滑肌細胞和膠原蛋白的增生等修復過程，平滑肌細胞以及其他細胞的凋亡過程。當兩種進程平衡時，動脈瘤是穩定的；當兩種進程不平衡時，動脈瘤將擴展和破裂。異常的血流動力學是打破平衡的主要原因[24]。Meng等[25]提出一種假說：高和低的WSS都能打破血管壁病理學改變的平衡，從而引起動脈瘤的發展和破裂。當動脈在血流的沖擊下WSS和正向WSS梯度達到一定閾值時，壁細胞產生基質金屬蛋白酶，促使大量內彈力膜的消失和細胞的凋亡，并引起中間層的消失和動脈瘤的膨出，炎癥細胞并未參與早期動脈瘤的發生、發展[16-17，21]。當動脈瘤較大時，血流在動脈瘤停留時間較長，會引起血流的旋渦，導致低WSS和高振蕩剪切指數；當血流在動脈瘤內形成第二個旋渦和不穩定的血流時，這種情況會加重，從而引起內皮細胞的炎癥反應，管腔的滲透性增加，稀疏的血管內皮細胞和血液停留時間的延長使得白細胞侵入血管內，這種炎癥反應會產生大量基質金屬蛋白酶降解平滑肌細胞，并導致動脈瘤壁的粥樣硬化，打破動脈瘤壁的修復和損害的平衡，最終導致動脈瘤破裂[26-28]。

本研究發現在高WSS下的動脈瘤壁，可見到退化的平滑肌細胞、稀疏的血管內皮細胞和不完整的內彈力膜，未見炎癥反應和粥樣硬化斑。而低WSS的動脈瘤可見大量中性粒細胞、液泡化和黏液化的平滑肌細胞、大量膠原纖維，并有血栓形成，很少看到血管內皮細胞和內彈力膜，與上述研究基本一致。本研究還發現，MWSS比值和LSA是動脈瘤破裂的危險預測因素，但是分析動脈瘤病例時顯示破裂動脈瘤既有高WSS也有低WSS。筆者認為動脈瘤的形態學結構影響了WSS的分布和大小，造成破裂動脈瘤在WSS統計上的偏向性。根據動脈瘤形態結構大致分為高WSS和低WSS兩種類型，可更有效地判斷破裂動脈瘤與WSS的關系。Meng等[25]根據動脈瘤的大小判斷WSS高低。筆者用動脈瘤高度、脈瘤高度/瘤頸分別與各項WSS指標作雙變量相關分析，發現動脈瘤高度與MWSS、MWSS比值、LSA呈負相關；動脈瘤高度/瘤頸與MWSS、HWSS比值、LSA、MWSS比值呈負相關。筆者再把動脈瘤分為窄頸動脈瘤和寬頸動脈瘤，發現兩種動脈瘤的各項WSS指標比較差異均有統計學意義。在窄頸動脈瘤中，MWSS比值、LSA是動脈瘤破裂的血流動力學預測因素。而在寬頸動脈瘤中，HWSS比值是唯一的破裂預測指標。這可能與此類動脈瘤壁平滑肌細胞和血管內皮細胞凋亡，中間層較薄而在高WSS的沖擊下破裂有關。Yu等[29]認為破裂動脈瘤比未破裂動脈瘤有更大的MWSS和HWSS。Malek等[30]認為WSS＞2N/m2有助于保持血管形態結構，當WSS＜1.5N/m2可能導致內皮細胞的凋亡、退化。從本組破裂動脈瘤的WSS分布圖和動脈瘤破裂的統計學結果來看，高WSS和低WSS都是造成動脈瘤破裂的原因，而且在同一破裂動脈瘤中常可見高WSS和低WSS同時存在，而那些未破裂動脈瘤WSS常常較均勻。因此不同的動脈瘤結構可能引起動脈瘤不穩定的WSS（高或低），并更進一步導致動脈瘤的破裂。本研究還發現，與動脈瘤破裂相關的主要是動脈瘤的WSS與載瘤動脈的比值，而不是WSS。可能的解釋有兩個：（1）不同個體對WSS的耐受性不一。動脈瘤的WSS與載瘤動脈的比值可以消除個體差異進行標準化，使不同個體間具有可比性。（2）不同部位的動脈壁與不同的WSS相適應，所以厚度不一，對血流沖擊的耐受性也不一。臨床上常見到巨大的頸內動脈瘤，但很少見到大的前交通動脈瘤。WSS與載瘤動脈的比值能更好地反映不同部位動脈瘤的血流與動脈瘤壁的相互作用下WSS對動脈瘤破裂的影響。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，計算流體力學模擬載瘤動脈和動脈瘤是剛性壁，因為彈性壁的模擬是非常困難的[31-32]。但是以往研究表明，動脈瘤壁在生理搏動下改變的幅度很小，動脈瘤壁可以常規作為剛性壁處理[33]。其次，血流被認為是牛頓流體[34]。Xiang 等[35]認為牛頓流變學低估了血液的粘滯度，高估了血液瘀滯區域的WSS。但是Castro等[36]研究了10個帶有子囊的動脈瘤，比較了動脈瘤與載瘤動脈的最高、最低WSS和MWSS，認為牛頓與非牛頓流變學無明顯區別。其他研究也表明，相比于動脈瘤和周圍血管的結構，是否為牛頓流體對血流動力學研究的影響極小[37-39]。最后，破裂和未破裂動脈的形態可能會發生改變。但也有研究認為動脈瘤破裂后并不會塌陷而改變形態結構[40-41]。