鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑與二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性比較的Meta分析

高倩 金華偉 章文俊

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。2013年流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率為10.4%[1]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）是一個新型的糖尿病治療靶點，SGLT2抑制劑（SGLT2i）抑制尿液葡萄糖重吸收，促進腎臟葡萄糖排泄而發揮降糖作用。目前上市的SGLT2i有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈及埃格列凈。EMPA-REG研究證實恩格列凈可降低心血管復合終點及心血管死亡風險[2]，CVD-REAL研究提示SGLT2i可以減少住院心力衰竭及全因死亡風險[3]。中國2型糖尿病防治指南中，推薦SGLT2i作為治療2型糖尿病的二線藥物[1]。二甲雙胍通過提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖輸出，改善胰島素的敏感性而發揮降糖作用。UKPDS研究結果顯示，二甲雙胍可以減少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡[4]。為了給臨床提供循證醫學證據，筆者采用系統評價和Meta分析，對SGLT2i與二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性比較進行比較，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，檢索時限從建庫至2018年3月，搜集SGLT2i與二甲雙胍治療2型糖尿病的相關隨機對照試驗（RCT）。納入標準：（1）研究類型：納入研究為 RCT；（2）研究對象：經確診為2型糖尿病（年齡≥18歲）的患者，其診斷標準符合 WHO（1980、1985、1999 年）或 ADA（1997、2010 年）的標準，療程≥12周；（3）干預措施：試驗組在運動飲食治療的基礎上給予SGLT2i；對照組給予二甲雙胍；（4）結局指標：主要指標為糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBS），次要結局指標為體重、TG、LDL、HDL、低血糖發生率、泌尿道感染發生率、外生殖器感染發生率、胃腸道不良反應發生率、總不良反應發生率、嚴重不良反應發生率、心血管事件發生率。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）非中、英文文獻。

1.2 數據提取及質量評估 由2位研究者獨立數據提取及質量評估，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第3位研究者裁決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；（2）研究設計類型及質量評價的關鍵要素；（3）試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；（4）有效性、安全性等。對每項原始研究的偏倚風險采用JADAD 量表評價[5]，隨機化（0～2分）、雙盲（0～2分），撤退（0～1分），得分≥3分的研究認為是“高質量”研究。

1.3 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量，計數資料采用風險比（RD）及其95%CI為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻530篇，最終納入5個RCT[6-10]。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 HbA1C5個RCT[6-10]報道了HbA1C水平的變化，共納入1 397例患者，其中SGLT2i組717例，二甲雙胍組680例，各研究結果間有統計學異質性（P=0.001，I2=78%），采用隨機效應模型分析，結果顯示SGLT2i與二甲雙胍降低HbA1C水平方面，兩組差異無統計學意義（MD=0.2，95%CI：-0.05，0.45，P=0.12），見圖 1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

圖1 SGLT-2i與二甲雙胍對2型糖尿病患者HbA1c影響的比較

2.2.2 FBS 4 個 RCT[6-8，10]報道了 FBS 水平的變化，共納入1 105例患者，其中SGLT2i組568例，二甲雙胍組537例。各研究結果間有統計學異質性（P=0.01，I2=72%），采用隨機效應模型分析，結果顯示SGLT2i與二甲雙胍治療均能明顯降低HbA1C，SGLT2i與二甲雙胍在降低FBS水平方面，兩組差異無統計學意義（MD=0.14，95%CI：-0.45，0.73，P=0.64），見表 2。

2.2.3 體重 5個RCT[6-10]報道了體重的變化，共納入1 422例患者，其中SGLT2i組730例，二甲雙胍組692例。各研究結果間無統計學異質性（P=0.83，I2=0%），采用固定效應模型分析，SGLT2i與二甲雙胍在降低體重方面，兩組差異無統計學意義（MD=-1.85，95%CI：-3.85，0.16，P=0.07），見表 2。

2.2.4 血壓 4個RCT[7-10]報道了血壓的變化，共納入1 019例患者，其中SGLT2i組527例，二甲雙胍組492例。各研究結果間收縮壓無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型分析，SGLT2i降低收縮壓方面明顯優于二甲雙胍，兩組差異有統計學意義（MD=-2.01，95%CI：-2.27，-1.75，P=0.00）；各研究結果間舒張壓有統計學異質性（P=0.06，I2=56%），采用隨機效應模型分析，SGLT2i降低舒張壓方面明顯優于二甲雙胍，兩組差異有統計學意義（MD=-1.39，95%CI：-2.548，-0.23，P=0.02），見表 2。

2.2.5 血脂 3個RCT[8-10]報道了血脂的變化，采用隨機效應模型分析，SGLT2i升高HDL方面優于二甲雙胍，兩組差異有統計學意義（MD=0.06，95%CI：0.01，0.12，P=0.03）；固定效應模型分析，SGLT2i降低TG方面優于二甲雙胍，兩組差異有統計學意義（MD=-0.27，95%CI：0.45，-0.09，P=0.00），見表 2；固定效應模型分析，SGLT2i與二甲雙胍在降低LDL方面，兩組差異無統計學意義（MD=0.1，95%CI：-0.02，0.22，P=0.11），見表 2。

2.2.6 低血糖發生率 5個RCT[6-10]報道了低血糖的發生情況，共納入1496例患者，其中SGLT2i組776例，二甲雙胍組720例。固定效應模型Meta分析結果顯示，SGLT2i與二甲雙胍低血糖發生率差異無統計學意義（RD=-0.01，95%CI：-0.02，0.01，P=0.30），見表 2。

2.2.7 泌尿道感染發生率 5個RCT[6-10]報道了泌尿道感染的發生情況，共納入1 496例患者，其中SGLT2i組776例，二甲雙胍組720例。固定效應模型Meta分析結果顯示，SGLT2i與二甲雙胍泌尿道感染發生率差異無統計學意義（RD=0.00，95%CI：-0.03，0.02，P=0.79，見表 2。

2.2.8 不良反應 Meta分析顯示SGLT2i組的胃腸道不良反應發生率（RD=-0.05，95%CI：-0.08，-0.02，P=0.00）明顯低于二甲雙胍組，但是兩組總體不良反應發生率（RD=-0.03，95%CI：-0.08，0.02，P=0.19）及嚴重的不良反應發生率無統計學意義（RD=0.00，95%CI：-0.02，0.02，P=0.86），見表 2。

3 討論

本系統評價結果顯示：SGLT2i與二甲雙胍在降低HbA1C水平、FBS、降低體重方面無明顯差異，而SGLT2i在降壓、調脂方面優于二甲雙胍。此外，本系統評價結果還顯示：SGLT2i與二甲雙胍的低血糖風險、泌尿道感染、總不良反應、嚴重不良反應發生率差異無統計學意義，但SGLT2i的胃腸道不良反應發生率明顯低于二甲雙胍。

SGLT2i通過抑制SGLT2的轉運使腎臟對葡萄糖重吸收減少，尿糖排除增加，降低2型糖尿病患者血糖[11]，SGLT2i可使HbA1C降低0.5%～1.0%[1]。二甲雙胍通過提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖輸出，改善胰島素的敏感性，二甲雙胍可使HbA1C降低0.7%～1.0%[1]，本系統研究顯示兩者降低HbA1C及FBS無明顯差異。

SGLT2i通過滲透性利尿及尿糖的排除，增加熱量的排除、減輕體脂及內臟脂肪而發揮減重作用[12]，二甲雙胍則通過抑制脂肪細胞內脂質聚集，抑制脂肪合成，抑制瘦素分泌，降低肥胖患者的食欲而發揮減重作用[13-15]。本系統研究顯示：SGLT2i與二甲雙胍減重作用無明顯差異，兩者減重作用相當。

SGLT2i通過抑制葡萄糖重吸收的同時也抑制鈉離子的重吸收，產生利尿作用使血壓下降，同時，通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，緩解腎小球硬化及動脈硬化程度，減輕體質量而發揮降壓作用[16]。二甲雙胍對血壓的作用存在爭議，Zhou等[17]認為二甲雙胍能降低收縮壓，對舒張壓無影響作用，Thomopoulos等[18]認為二甲雙胍能降低收縮壓及舒張壓，并認為二甲雙胍通過增加ATP鈉泵的活性和ATP敏感的鉀通道來減少細胞內鈣離子作用而發揮降壓作用，但是Wulffele等[19]認為二甲雙胍沒有降壓作用。本系統研究顯示，與二甲雙胍相比，SGLT2i有降低收縮壓及舒張壓作用。

表2 兩組結局指標Meta分析結果匯總

SGLT2i可通過尿糖排除增加，增加血脂中的VLDL-C的清除，減少肝臟游離脂肪酸，而降低TG、升高HDL，同時使LDL升高[20]。二甲雙胍調脂主要機制為改善肝臟的胰島素抵抗，使胰島素抑制游離脂肪酸作用增強，進入肝臟的游離脂肪酸減少，從而降低TC和LDL，升高HDL[19，21]。本系統研究顯示，與二甲雙胍相比，SGLT2i能明顯降TG、升高HDL，但兩者降低LDL差異無統計學意義。

SGLT2i與二甲雙胍總體安全性良好，兩者低血糖風險及嚴重不良反應發生率均較低。既往研究報道[22]，與安慰劑比較，達格列凈、卡格列凈、埃格列凈組泌尿生殖道感染發生率增加，且與治療療程及劑量呈正相關，可能機制為尿糖濃度升高導致尿道病原體增加。既往無二甲雙胍增加泌尿生殖道感染的文獻報道，但本系統研究顯示兩者泌尿生殖道感染發生率無明顯差異，考慮為本系統研究納入文獻中SGLT2i使用劑量非大劑量，且療程較短。

糖尿病是心血管疾病的危險因素，糖尿病合并心血管疾病，可導致患者長期預后欠佳[23]。EMPA-REG研究發現，與安慰劑組相比，恩格列凈可使心血管事件死亡相對風險降低38%，猝死事件減少31%，心力衰竭住院率降低35%[2，24]。CANVAS研究結果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈治療組心血管復合終點發生率降低14%，但全因病死率無明顯差異[25]。其心血管保護作用機制為考慮為：（1）滲透性利尿帶來血流動力學改變；（2）改善血壓、血脂、體重等心血管危險因素[26]。二甲雙胍目前已推薦為有明確心血管獲益證據的降糖藥物[27]。二甲雙胍能降低2型糖尿病患者的全因病死率，具有心血管保護效應[28]。中國SPREAD研究結果顯示[29]，連續服用二甲雙胍3年能顯著減少隨后5年主要心血管事件的發生，其主要終點事件發生風險降低46%，其心血管保護作用可能與保護血管內皮細胞、改善胰島素抵抗、降低血脂、降低血壓、抗氧化應激及抗炎有關。本系統研究納入文獻未報道心血管事件發生情況，無法直接比較兩者的心血管保護作用。

本系統評價的局限性：（1）納入研究間存在異質性，這些異質性可能源于研究設計、2型糖尿病病程及對照藥物的劑量不同。（2）本研究納入研究的SGLT2i均使用常規劑量，缺少使用大劑量時與二甲雙胍的比較作用。

綜上所述，SGLT2i與二甲雙胍在降低HbA1C水平、FBS、降低體重方面無統計學差異，然而，SGLT2i在降壓、調脂方面優于二甲雙胍。此外，本系統評價結果還顯示：SGLT2i與二甲雙胍的低血糖風險、泌尿道感染、總不良反應、嚴重不良反應發生率差異無統計學意義，但SGLT2i的胃腸道不良反應發生率明顯低于二甲雙胍。