早產兒出生后2周維生素D水平與支氣管肺發育不良的關系研究

朱艷可 張希希 翁曉蔡 王楸 孫媛媛

隨著醫療水平的提高，如今早產兒存活率明顯升高。支氣管肺發育不良（BPD）是早產兒常見的呼吸系統合并癥，該病例逐年增多，嚴重影響早產兒的存活率及生存質量。BDP的發病機制復雜，早產所致的肺發育不成熟是根本原因，加上感染、高氧肺損傷、氣壓傷、容量傷等，最終發生BPD[1]。維生素D是一種類固醇激素，既有利于維持體內鈣的代謝平衡及骨骼形成，還能與維生素D受體結合，進而調控與炎癥、免疫等相關的基因表達，從而影響慢性肺部疾病的易感性[2]。另有研究表明，維生素D參與胎兒肺發育、肺功能成熟，若缺乏可導致肺功能及結構的改變[3]。但是，目前關于早產兒維生素D水平與BPD的關系尚未明確。因此，本研究對早產兒出生后2周維生素D水平與BPD的關系作一探討，為尋找BPD的新防治策略提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2018年4月溫州醫科大學附屬第一醫院收治的253例早產兒（胎齡＜32周）為研究對象，胎齡 25 周+3～31 周+6，平均（30.0±1.5）周；出生體重 630～2 160（1 420.7±308.5）g；BPD 患兒 114 例，發病率45.1%。納入標準：（1）出生后2周（補充維生素D之前）進行維生素D水平檢測；（2）住院時間≥28d。排除標準：（1）外院分娩轉入；（2）患有嚴重先天畸形，如復雜先天性心臟病、消化系統先天性畸形、呼吸系統先天性畸形等；（3）染色體畸形；（4）患有先天性代謝性疾病；（5）資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過醫院電子病歷系統收集早產兒性別、胎齡、出生體重、出生季節（春季：3至5月，夏季：6至8月，秋季：9至11月，冬季：12月至次年2月）、1min Apgar評分、5min Apgar評分、肺表面活性物質（PS）使用、無創輔助通氣、氣管插管機械通氣、停氧日齡，新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、先天性肺炎、BPD罹患情況，出生后2周維生素D水平；以及母親年齡、受孕方式、胎數、保胎病史、妊娠期合并癥（妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、產前激素使用、分娩方式等情況。

1.2.2 診斷標準 （1）RDS、先天性肺炎、BPD的診斷標準依據《實用新生兒學（第4版）》，其中BPD是指新生兒任何氧依賴（＞21%）超過28d[4]。（2）維生素D缺乏：電化學發光法檢測早產兒靜脈血維生素D水平≤50nmol/L[5]。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件。計量資料經過Kolmogorov-Smirnov法進行正態性檢驗，符合正態分布用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布用M（P25，P7）5表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。BPD影響因素分析采用二元logistic回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 出生后2周維生素D水平 253例早產兒出生后2周維生素 D 水平為 8.87～98.98（44.4±15.0）nmol/L；維生素D缺乏161例（63.6%），維生素D正常92例。

2.2 維生素D缺乏組與正常組臨床資料比較 維生素D缺乏組與正常組母親年齡、受孕方式、胎數、妊娠期合并癥（妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、產前激素使用、分娩方式以及早產兒性別、胎齡、出生體重、1min Apgar評分、5min Apgar評分、RDS、PS 使用、先天性肺炎等臨床資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；但兩組在母親保胎、早產兒出生季節方面比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），其中缺乏組母親保胎比例、早產兒冬季出生比例均高于正常組，見表1～2。

表1 維生素D缺乏組與正常組母親臨床資料比較

表2 維生素D缺乏組與正常組早產兒臨床資料比較

2.3 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時間及BPD發生率比較 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時間及BPD發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時間及BPD發生率比較

2.4 BPD影響因素的logistic回歸分析 以BPD是否發生為因變量，以母親年齡、受孕方式（人工授精=1，自然受孕=0）、妊娠期高血壓（有=1，無=0）、妊娠期糖尿病（有=1，無=0）、保胎（有=1，無=0）、胎膜早破（有=1，無=0）、產期激素（有=1，無=0）、分娩方式（剖宮產=1，自然分娩=0）、出生季節（冬季出生=1，非冬季出生=0）、胎齡、出生體重、性別（男=1，女=0）、RDS（有=1，無=0）、先天性肺炎（有=1，無=0）、維生素D水平等15個因素為自變量，采用逐步法進行二元logistic回歸分析。結果顯示母親妊娠期糖尿病以及早產兒胎齡、出生體重、RDS、先天性肺炎是BPD的獨立影響因素（均P＞0.05）；母親年齡、受孕方式、妊娠期高血壓、保胎、胎膜早破、產前激素使用、分娩方式以及早產兒性別、出生季節、出生后2周維生素D水平對BPD均無影響（均P＞0.05），見表4。

表4 BPD影響因素的logistic回歸分析

3 討論

人體維生素D的主要來源是由陽光照射皮膚合成，天然食物維生素D的含量極少。胎兒及新生兒缺乏自身合成25（OH）D的能力，其水平主要取決于母親25（OH）D水平并靠胎盤轉運供給[6]。由于25（OH）D的胎盤轉運主要發生在孕晚期，早產兒維生素D缺乏的風險明顯增加[7]。由于研究對象的胎齡、地區、種族、檢測時機以及維生素D缺乏的定義不同，早產兒維生素D缺乏的發生率也不盡相同。本研究顯示，本地區胎齡＜32周的早產兒出生后2周（補充維生素D之前檢測）維生素D缺乏發生率為63.6%。美國一項120例≤32周的早產兒出生時維生素D缺乏發生率為64%[8]，我國南京地區260例＜34周的早產兒出生時維生素D缺乏發生率為76.5%[9]，印度相關文獻報道維生素D缺乏發生率高達83%[10]。這說明早產兒維生素D缺乏是普遍存在的問題。環境因素、戶外活動時間、個體因素等均會影響機體皮膚合成維生素D，限制陽光照射會增加維生素D缺乏的風險[11]。本研究結果顯示，維生素D缺乏組早產兒冬季出生比例、母親保胎比例均高于正常組，考慮與本地區冬季日照時間短、霧霾相對嚴重、氣溫低、孕婦戶外活動少、皮膚暴露面積少等導致母親維生素D合成減少有關，這與溫州醫科大學附屬第一醫院前期研究結果一致[12]。這提示對冬季分娩或有保胎病史的孕產婦要加強維生素D的補充，對于冬季出生或母親有保胎史的早產兒更需要檢測并補充維生素D。本研究結果顯示，早產兒出生季節、母親保胎史與早產兒維生素D缺乏有關，但不是BPD的影響因素，這保證了兩組資料BPD發生率的可比性。

維生素D在人類或動物肺臟的發育與成熟過程中起重要作用。目前報道顯示，有3 000多個基因含有維生素D反應元件，其中多數參與肺發育[13]。具有生物活性的1，25-二羥維生素D3與維生素D反應原件結合來調節維生素D靶基因的表達。在肺發育過程中，腺體期和囊泡期分別是近端氣道和遠端氣道發育的關鍵期。研究顯示，維生素D信號通路基因的表達在此期間上調[14]。Ⅱ型肺泡上皮細胞表面含有維生素D的特異性結合位點，1，25-二羥維生素D3可通過與此結合，從而促進肺泡表面活性物質的合成[3]；Ⅱ型肺泡上皮細胞及成纖維細胞的分化和增殖，從而抑制肺泡成纖維細胞的凋亡[15]。此外，維生素D能抑制內毒素誘導的肺動脈內皮細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞發生的炎癥反應[16]；還能通過下調Toll樣受體4的活化來緩解高氧引起的肺泡上皮細胞凋亡，減少炎癥反應的發生[17]。母親孕期以及新生兒早期維生素D缺乏，可增加兒童時期喘息性疾病、反復呼吸道感染的發生以及肺功能的下降[18-20]。

但是目前國內外對維生素D與BPD的關系研究較少，且結論不一。Mao等[21]對39例28～31周合并RDS的早產兒進行研究，結果發現BPD組出生后24h內維生素D水平明顯低于非BPD組，認為早產兒出生后24h內的維生素D水平是BPD的危險因素。Cetinkaya等[22]將100例＜32周的早產兒分成BPD組和非BPD組，結果發現無論是母親維生素D水平還是早產兒維生素D水平，BPD組均明顯低于非BPD組，認為母親和早產兒低維生素D水平與BPD的發生有關。余仁強等[9]將260例＜34周的早產兒分成BPD組和對照組，結果發現BPD組出生時維生素D水平明顯低于對照組，且與BPD發生率有關。Onwuneme等[23]根據出生后24h內維生素D水平，將94例＜32周的早產兒分為＜30nmol/L組與≥30nmol/L組，結果發現＜30nmol/L組機械通氣比例明顯高于≥30nmol/L組，但兩組BPD（定義：出生后36周仍需吸氧）發病率比較差異無統計學意義。Fort等[24]將100例23～27周早產兒隨機分成3組，除每日腸內外營養予200U維生素D外，分別補充安慰劑及200、800U維生素D，結果發現3組患兒出生后28d維生素D水平差異有統計學意義，但BPD發生率比較差異無統計學意義。Bozkurt等[25]將121例24～32周早產兒隨機分成3組，每日分別補充400、800、1 000U維生素D，結果顯示糾正胎齡36周時3組患兒維生素D水平比較差異有統計學意義，但BPD發生率比較差異無統計學意義。本研究定義BPD為出生后28d仍有氧依賴，早產兒出生后2周維生素D缺乏組與正常組的無創輔助通氣率、氣管插管機械通氣率、停氧日齡及BPD發生率比較差異均無統計學意義，且logistic回歸分析亦提示早產兒出生后2周維生素D水平不是BPD的影響因素。不同臨床研究的結論不一，筆者考慮與研究對象、樣本量、研究方案不同有關。此外，BPD的影響因素很多，且存在一定的易感性和遺傳傾向，維生素D在BPD發生中的作用也可能被占主導地位的因素所掩蓋。

綜上所述，早產兒出生后2周維生素D水平與BPD的發生無關。