陰莖癌治療的研究進展

張興保，邱學德

(昆明醫科大學第二附屬醫院男性科，昆明 650101)

陰莖癌起源于陰莖頭、冠狀溝和包皮內板黏膜及陰莖皮膚，是一種罕見的惡性腫瘤，其預后較差[1]。陰莖癌在美國、歐洲和其他工業化國家很少見[2]。而在一些欠發達國家(非洲和亞洲)，陰莖癌的發病率較高，占男性腫瘤的10%～20%[3- 4]，在一些貧窮地區其發病率高達(6～7)/10萬[5]。在我國，隨著整體衛生狀況的改善，陰莖癌的發病率逐年下降，現與西方國家接近，但由于我國人口基數大，在一些衛生條件落后的地區陰莖癌的發病人數依舊偏多。約80%的腫瘤最先起源于龜頭或包皮，隨著腫瘤發展最終可達整個陰莖，包括海綿體及尿道，甚至浸潤到周圍組織、淋巴結，從而出現遠處轉移。陰莖癌的組織學分類較多，其中最常見的組織學類型為鱗狀細胞癌，約占95%，該類陰莖癌具有極高的發病率和死亡率，且預后較差[6]。其余類型還包括基底細胞癌、腺癌、陰莖肉瘤等[7]。目前，陰莖癌的病因仍不清楚，包莖、吸煙、炎癥刺激、性伴侶數量和人乳頭瘤病毒感染等均是促進陰莖癌變的因素，其中最主要的危險因素為人乳頭瘤病毒感染和陰莖畸形(主要為包皮過長、包莖)。有文獻報道，約40%的陰莖癌患者均患有或曾經感染過人乳頭瘤病毒[8]，且20%的陰莖癌患者中發現人乳頭瘤病毒- DNA[9]。現就陰莖癌治療的研究進展予以綜述。

1 陰莖癌的分級分期與診斷

陰莖癌在發展成侵襲性疾病之前具有明顯的癌前病變，如陰莖paget病、陰莖上皮內瘤樣變等，其通常表現為陰莖濕疹樣改變或其包皮增生肥厚最后呈苔蘚樣變，此類癌前病變常因不易發現或未重視而漏診。有數據表明，針對各類癌前病變早期行手術治療，90%以上的患者治愈，只有不到3%的患者最后發展為侵襲性陰莖癌，可見早期手術切除癌前病變可大幅降低其惡變概率，顯著提高患者生存率[10]。被確診的陰莖癌常表現為陰莖丘疹、潰瘍或菜花樣隆起，繼而糜爛、邊緣硬而不齊整，有膿性分泌物自行流出并伴有惡臭。陰莖癌最常見的轉移途徑為淋巴轉移，早期可轉移至單和(或)雙側腹股溝淋巴結，晚期可浸潤海綿體血竇，從而進行血運轉移。腹股溝淋巴結轉移與否是評估陰莖癌預后最重要的因素，且一旦在腹股溝外存在疾病，其預后極差[11]。目前，臨床診斷陰莖癌以其典型病史體征為主，CT、磁共振成像等影像學檢查可提示腫瘤浸潤的深度及是否存在淋巴結轉移。無法明確時可對病變組織進行活檢分期。陰莖癌的分期方法有兩種，分別為國際抗癌協會的TNM和Jackson分期法。見表1、表2。

2 陰莖癌的治療

目前，陰莖癌的治療以外科手術為主，放化療及其他治療為輔助措施。手術治療又分為原發病灶切除及淋巴結清掃。根據不同患者腫瘤的差異性及其期望值的不均一性，選擇合適的治療方式往往能獲得較好的治療效果，并能控制術后并發癥，改善預后，提高患者生存質量[12]。其中，起源于陰莖體、包皮、龜頭等部位的原發病灶切除大多以開放手術切除為主，其手術方式包括包皮環切術、陰莖局部、部分或全切術。目前，對于轉移淋巴結清掃的標準存在較大爭議，常見的有開放和利用腹腔鏡兩種方式進行清掃，清掃范圍也沒有一定的標準，主要有腹股溝區和(或)盆腔淋巴結轉移病灶。

2.1原發病灶切除 原發病灶的切除方式取決于腫瘤大小、位置、范圍及浸潤深度。對于單一局限性的陰莖癌，如局限于包皮、龜頭、冠狀溝等且沒有淋巴結轉移和深部浸潤證據的早期陰莖癌，可僅切除包皮或陰莖頭，該類陰莖癌在分期上常為T1以內。其患者在進行手術操作時可能會出現切除腫瘤后陰莖包皮皮膚出現較大缺損，此時可袖套脫離式充分游離陰莖皮膚，松解陰莖皮下粘連組織后適當牽拉，以改善由于缺損而不足以縫合的情況。保留陰莖完整性淺表性陰莖腫瘤切除術從手術方案方面是可行的，從手術效果上看，其可使患者更好地保持性自信、性功能和性生活滿意度[13]，其存活率較正常人無明顯差別[14]。

表1 陰莖癌TNM分期

表2 陰莖癌Jackson分期及其對應關系

對于病灶涉及陰莖體的患者可采用陰莖部分切除術，其手術要求切緣距離腫瘤組織至少2 cm。行陰莖部分切除術前常先放置一次性使用無菌硅膠尿管，既可作為術中標記，也可改善患者術后排尿不適情況。然后，利用橡膠圈或細尿管等于陰莖根部結扎阻斷陰莖遠端血流。阻斷陰莖遠端血流后即可順利進行陰莖遠端逐層切除。有研究表明，陰莖保留2 cm能顯著提高患者的生活質量,同時尿道殘端較陰莖殘端長1 cm以上將明顯降低尿道回縮的可能性，顯著改善患者日后的排尿體驗[15]。但對部分患者尤其是有性能力的中青年患者，陰莖部分切除術后患者性功能明顯降低[16]。對于高級別的陰莖癌患者，行陰莖部分切除患者的生存率較陰莖全切除患者無明顯差別，但在排尿功能、建立自信等生存質量上有較明顯的提高[17]。

對于腫瘤體積大超過陰莖1/2的浸潤性陰莖癌，則應行陰莖全切術。其大致步驟為：①于陰莖根部上下方取縱向切口；②逐層暴露陰莖尿道海綿體；③結扎離斷陰莖海綿體；④尿道陰囊成形。陰莖全切較部分切除僅擴大了切除范圍，若行陰莖部分切除術后不能保留有功能的尿道殘端，則應行陰莖全切術同期行會陰造部尿道重建，旨在維持患者排尿功能。此外，對于陰莖部分切除術后復發、原發陰莖體惡性程度高的陰莖癌也應行陰莖全切，同時行預防或治療性淋巴結清掃術，目前雖沒有明確證據支持患者生存率增加，但患者生存質量有較明顯提高，特別是那些遠處沒有轉移的局部晚期陰莖癌患者[18]。對于有遠處轉移的陰莖癌患者，可根據患者要求進行評估后決定是否行病灶切除。該類患者是否行病灶切除對其生存率并無明顯影響，亦無相關證據證明其生存質量及排尿等功能可得到改善。

2.2淋巴結清掃 淋巴結出現轉移的最重要體征為腹股溝區出現淋巴結腫大，查體可明確是否有腫塊出現。若查體不能明確，可借助影像學檢查。如出現腹股溝區淋巴結腫大，臨床上患者常持續用抗生素4周，4周之后腫大淋巴結無明顯縮小即可確定該淋巴結腫大為癌腫浸潤而非炎癥所致。對于CT、磁共振成像或病理活檢明確有遠處淋巴結轉移的患者或遠處轉移可疑的患者，通常會進行淋巴結清掃。淋巴結的清掃范圍主要包括腹股溝區和盆腔區域(髂血管區)。標準的腹股溝淋巴結范圍為：上緣達臍與髂前上棘平面，下緣達股三角頂端，外側達髂前上棘內，向下到縫匠肌內側緣，內側界在腹股溝韌帶上前正中線旁3 cm，腹股溝鉤韌帶下闊筋膜內緣，清除腹股溝區及股管內所有淋巴結、脂肪組織等。改良腹股溝淋巴結清掃范圍：內側界為內長收肌，外側界是股動脈，上緣達精索，下緣達卵圓窩。盆腔淋巴結清掃范圍：主動脈分叉以下盆筋膜、髂總動脈和髂外血管鞘及周圍淋巴脂肪組織。目前認為，腹股溝淋巴結清掃的適應證有：①陰莖癌原發病灶切除后連續應用抗生素4周，腹股溝腫大淋巴結無明顯改善；②腹股溝淋巴結活檢組織學或細胞學證實為轉移淋巴結；③原發病灶浸潤海綿體，腫瘤細胞分化差；④Ⅱ期以上腫瘤，影像學檢查懷疑淋巴結轉移。對于這幾類陰莖癌，行腹股溝淋巴結清掃療效很好。且對于已證實有腹股溝淋巴結轉移的患者需在腹股溝淋巴結清掃的基礎上行盆腔淋巴結清掃，而對于已經有盆腔髂血管周圍淋巴結轉移的患者，大多只行保守治療。

2.2.1傳統開放淋巴結清掃 開放淋巴結清掃大致包括以下步驟：①切口選擇。對于需要進行雙側髂腹股溝區淋巴結清掃者可于雙側腹股溝韌帶上下方做S形切口，對于需要行盆腔淋巴結清掃者可取下腹正中切口，而在改良的腹股溝淋巴結清掃中只需去腹股溝韌帶下切口即可。②根據所需清掃范圍逐層分離脂肪組織與筋膜層。且在行腹股溝區淋巴結清掃時需注意勿損傷精索、閉孔血管及神經等，行盆腔淋巴結清掃時需注意避免損傷與髂血管并行的生殖股神經，清掃閉孔組淋巴結時注意保護閉孔神經。③在順利清除淋巴結后于切口處放置負壓引流。

2.2.2腹腔鏡下淋巴結清掃 在進行腹腔鏡淋巴結清掃時，Trocar設置起到引導手術的作用。通常情況下，雙側腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃的Trocar設置與僅行單側腹股溝淋巴結清不同。①Trocar位置：行盆腔和(或)雙側腹股溝淋巴結清掃時Trocar分別放置于臍下緣(鏡孔放置點)、麥氏點、反麥氏點、恥骨于臍之間。而僅行單側腹股溝淋巴結清掃時，Trocar設置在股三角(鏡孔放置點)及其內外30°距切口8～10 cm的體表投影位置。置入鏡孔后，適當調整氣壓，用觀察鏡鈍性分離皮下脂肪筋膜至暴露視野合適后即可按照范圍需要進行淋巴結清掃操作。在進行操作時，可根據術者習慣調整鏡孔和操作孔位置，以使視野更廣闊，操作時也能更加安全。②根據所需清掃范圍進行淋巴結清掃時，需注意止血徹底、淋巴結轉移灶清掃徹底，其他注意事項同開放淋巴結清掃。③在清掃范圍低點放置負壓引流。

傳統開放腹股溝淋巴結清掃術的常見并發癥有切口感染、淋巴漏、皮瓣壞死及陰囊和下肢血栓。與開放手術相比，腹腔鏡下腹股溝淋巴結清掃術安全可行，治療效果肯定，具有術中出血量少、住院時間短、術后皮瓣壞死率低等優點，同時腹腔鏡手術切口微小，相較開放清掃所造成的大切口更加美觀，患者滿意度較高[19- 20]。有研究表明，陰莖癌腹股溝淋巴結活檢陰性患者存在淋巴結轉移的概率達25%，且對于淋巴結活檢陰性的高級別陰莖癌患者可行預防性腹股溝淋巴結清掃[21]。目前，常用的腹股溝淋巴結清掃有標準與改良兩種術式，與標準術式比較，腹股溝淋巴結清掃改良術式也是一種安全有效的治療手段,且可減少術后并發癥的發生。在保證同樣療效的同時，過分擴大清掃范圍更有可能引起相關并發癥，包括皮膚黏膜水腫甚至壞死等[22]。因此，在選擇手術方式時需評估患者的預后結局，避免過度醫療，降低并發癥發生風險。

2.3其他治療方法 在陰莖癌的治療中，一些患者通過手術治療便可取得良好效果，而另一些患癌晚期或身體不能接受手術的患者為延長生命，適當提高患者生存質量，可考慮放化療，其他還包括激光、冷凍及光敏等多種方法。其中，放化療常作為手術治療圍手術期的輔助聯合療法，在一些晚期腫瘤無法進行手術切除而進行保守治療時，放化療也可作為單一治療方法，旨在延長患者生命，提高患者生存質量。有研究指出，放療作為聯合治療的一部分應提供給所有晚期疾病的患者[23]。

放療可選用外照射和近距離放療，一般不推薦將其作為陰莖癌的首選治療方案，可用于陰莖局部或全部切除的術前術后輔助治療，也可用于晚期腫瘤的保守治療。放療的急性并發癥包括皮膚黏膜水腫、濕性脫皮、排尿困難，晚期并發癥包括陰莖壞死、尿道狹窄、纖維質炎等[24]。優質的護理可在一定程度上減少上述并發癥的發生。

陰莖癌對化療藥物通常不太敏感，化療多用于輔助治療和聯合治療，極少作為單一治療方式。常用的化療藥物有平陽霉素、阿霉素、長春新堿、環磷酰胺、甲氨蝶呤、5- 氟尿嘧啶等。目前，以順鉑為基礎聯合紫杉醇、環磷酰胺、甲氨蝶呤、5- 氟尿嘧啶等是最活躍的一線化療方案[25]。順鉑通常耐受良好，有研究認為其是前瞻性研究中評估療效最好的治療藥物，也是其他腫瘤化學治療的一種常用藥物，如前列腺癌、肺癌、卵巢癌等[26]。且順鉑與5- 氟尿嘧啶聯用也是一種合理的治療方案，雖然30%的患者可觀察到嚴重的中性粒細胞減少，但其帶來的療效確實顯著且穩定[27]。目前出現了一些新興化療方案(納米體多西紫杉醇酯質懸浮液)，但其效果不太明確，尚在研究中[28]。不同個體，對于化療方式選擇的不同會產生不同的并發癥，這方面跟放療類似。

2.4聯合治療 聯合治療的目的是為那些適合接受手術治療的患者進行手術療效的鞏固。在進行手術治療時聯合淋巴結清掃和(或)放化療，通常能帶來較好的結局。對于淺表性且無轉移的陰莖癌，進行病灶局部切除即可取得良好療效；而對于病灶大范圍或有浸潤表現而無遠處轉移的患者，采用陰莖全切術或部分切除術聯合改良腹股溝淋巴結清掃術可取得較好的手術效果，并能控制術后并發癥，改善預后[29]。對于部分患者，在手術的基礎上聯合放化療，其生存率較單一行手術治療患者明顯提高，但放化療所帶來的并發癥對于患者耐受力及在生存質量體驗上均是嚴峻考驗。外科手術是治療陰莖癌合理有效的方法，而淋巴結轉移是影響陰莖癌預后的重要因素[30]。因此，制訂合理的手術方案會帶來更好的結局。

3 小 結

目前，陰莖癌的治療以手術切除病灶為主，淋巴結清掃和放化療仍是探討的焦點。隨著精準醫學的發展和社會醫療的進步，陰莖癌的診斷率較以往增加，且對于陰莖癌患者的治療也越來越趨于個體化。其中，需要納入醫師診治陰莖癌考慮范圍的包括腫瘤浸潤大小、是否存在淋巴結轉移及患者期望值等。一項研究表明，行包皮環切術的民族有較低的陰莖癌發病率，但在幼年行包皮環切術是否能降低陰莖癌的發病率仍需進一步探討[31]。未來，積極預防及選擇合理的治療方式將使陰莖癌的診療更加規范、精準。