特應性皮炎的治療進展

車丹丹，狄正鴻

(中國醫科大學附屬盛京醫院皮膚科，沈陽110004)

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種主要累及皮膚表層，且好發于兒童的慢性復發性皮膚病[1]。世界范圍內，兒童AD發病率為15%～20%，成人AD發病率為1%～3%[2- 3]。研究指出，與兩歲前發病AD患者相比，兩歲后發病AD患者的臨床病程更長，間歇性和持續性病程明顯更長，且發病年齡較早AD患者的預后較好，但此結論仍需要進一步的調查證實[4]。

最近的國內外成人和兒童AD診療共識指南認為，AD基礎治療的重點是通過正確的清潔沐浴和盡早足量使用潤膚劑來修復皮膚屏障和保濕，并將基于外用糖皮質激素(topical corticosteroids，TCS)和外用鈣調神經磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors，TCI)的局部抗炎治療用于AD發作時管理和長期控制時的主動維持治療。TCS的諸多不良反應及TCI較強的皮膚刺激作用導致AD患者對基礎治療的依從性較差。心身咨詢和教育干預可以很好地調動AD患者及護理人員的依從性，但因其模式和內容的多樣性，相對有效性尚不十分清楚。根據AD病情發展的局部抗炎止癢、全身抗炎抗菌、免疫抑制劑、生物制劑以及補充醫學和替代醫學的療效參差不齊，仍需要長期大規模的臨床試驗。現對AD的治療進展予以綜述。

1 潤膚劑

潤膚劑作為AD日常護理的一部分，對AD癥狀的緩解起到重要作用。但并非所有潤膚劑都可用于AD的基礎保濕，如含表面活性劑十二烷基硫酸鈉的潤膚劑可破壞皮膚屏障，甚至引起接觸性皮炎，而一些含有神經酰胺、透明質酸、天然保濕因子(如含5%尿素、吡咯烷酮羧酸)的潤膚劑可緩解皮膚干燥和瘙癢癥狀，改善皮膚滲透性，減少經皮失水，經常在輕度及中度AD中使用可減少短期和長期TCS及TCI的使用量，縮短AD患者的康復時間[5]。與單獨使用沐浴露相比，含有神經酰胺的保濕劑和沐浴露的方案使AD發作延遲近2個月，且患者滿意度也較高[6]。研究報道，應用潤膚劑可使受損皮膚區域的菌群組成恢復到與附近非受損區相似的平衡狀態，而TCS治療4周后才可獲得與潤膚劑完全相同的治療效果[7]。可見，正確足量使用含安全保濕成分的潤膚劑是AD預防及基礎治療中不可或缺的一部分。

2 植物提取物(中草藥)

由于某些化學制劑的嚴重不良反應，使用傳統中草藥開發不含類固醇的新型AD治療藥物逐漸受到關注，特別是對皮膚屏障尚未發育成熟的嬰兒和兒童AD的治療。此外，中草藥在世界范圍內廣泛流通，其良好的治療效果得到廣泛認可，逐漸成為AD治療中替代類固醇激素的選擇。

2.1無花果提取物 無花果的葉子和乳膠具有抗氧化、抗炎和抗微生物活性，可用于預防和治療接觸性皮炎；無花果提取物具有抗金黃色葡萄球菌活性；無花果甾醇也可以增強免疫力，并抑制炎癥過程。Abbasi等[8]對無花果提取物治療兒童AD的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，與1.0%氫化可的松相比，無花果提取物對降低特應性皮炎積分指數(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)、緩解瘙癢癥狀和降低強度評分的療效顯著。無花果提取物緩解AD患者瘙癢癥狀的功效較好，且患者耐受性較高，使用安全性強，在治療和隨訪期間未出現皮膚潮紅、紅斑、瘙癢、蕁麻疹以及接觸性皮炎等不良反應。

2.2燕麥提取物 燕麥提取物可抑制角質形成細胞中核因子κB的活性以及促炎細胞因子和組胺的釋放，可調節花生四烯酸、細胞溶質磷脂酶A2和腫瘤壞死因子- α[9]。膠原燕麥片是各種護理產品中的安全有效成分，是美國食品藥品管理局批準的天然皮膚保護劑之一。Lisante等[10- 11]對分別采用膠體燕麥乳膏治療的90例兒童AD(平均年齡8.1歲)和成人AD患者的研究發現，膠體燕麥乳膏可顯著降低成人AD患者的濕疹面積及嚴重程度指數(eczema area and severity index，EASI)評分、研究者整體評分以及瘙癢程度評分，并可提高兒童AD患者的研究者整體評分和視覺模擬評分，所有評估時間點的經皮失水值均顯著降低，皮膚水合作用顯著增加，無不良事件報告。由此可見，兒童和成人AD患者對膠體燕麥乳膏治療的耐受性良好，且臨床療效顯著。

3 益生菌

益生菌(活細菌或酵母)、益生元以及益生菌/合生元(益生元混合劑)可激活T細胞和自然殺傷細胞，促進脾細胞增殖，增強機體免疫功能。益生元可促進益生菌繁殖，足量攝入益生元將對腸- 腦- 皮膚軸發揮有益作用，包括增強胃腸道上皮細胞屏障功能、促進抗感染免疫反應、抑制炎癥性免疫反應等，但目前尚無益生菌對AD作用效果的統一結論[12- 13]。Panduru等[14]的Meta分析發現，益生菌給藥對一般AD人群和過敏高風險AD人群均有保護作用；益生菌只有在懷孕期間和分娩后依次給予時才對AD具有保護作用，但尚無證據證明產后益生菌的保護作用。納入29項臨床對照試驗的Meta分析表明，給予臨產前女性(妊娠最后3個月，相對風險：0.71)、哺乳期女性(相對風險：0.57)、嬰兒(相對風險：0.80)補充益生菌治療，可降低嬰兒AD的發生風險，益生菌治療的有效性獨立于單一乳酸菌菌株或不同益生菌菌株的組合；補充益生菌是正常和AD高危人群的有效AD初級預防方法[15]。Huang等[16]的Meta分析也顯示，益生菌可有效降低1～18歲兒童及亞洲AD患兒的SCORAD值；乳酸桿菌、發酵乳桿菌和益生菌混合物可降低AD患兒的SCORAD值，而鼠李糖桿菌GG和植物乳桿菌對AD患兒病程無影響，表明補充益生菌對兒童AD患者有益，但由于試驗存在偏倚風險，且均為間接證據，導致研究結果的不一致以及匯總估計的不精確。目前，對益生菌治療和預防AD的有效性以及益生菌的菌種、劑量、給藥時間等尚存在爭議，仍需進一步的研究。

4 光 療

光療(如藍光、紫外線等)可改善皮膚炎癥性病變、減輕瘙癢，且效果顯著。由于紫外線- B的不良反應較少，故可用于任何年齡段AD患者的治療，對兒童AD治療也具有明顯優勢。當局部治療方式不足以顯著改善AD患者瘙癢癥狀時，應在抗瘙癢治療早期使用光療。納入36例對TCS長期控制有抵抗的嚴重慢性AD患者的研究顯示，進行1個周期連續5次藍光照射(28.9 J/cm2)治療3個月和6個月的EASI評分分別提高41%和54%，且治療6個月后瘙癢、睡眠和生活質量明顯改善[17]。中國臺灣一項納入117 041例兒童的隨機對照研究發現，新生兒期無紫外線藍光(波長390～470 nm)照射可降低AD患病率，并可減少1～4歲AD患兒的臨床就診時間及局部藥物用量，臨床隨訪時間分別減少38.33%(男孩，2歲)和64.29%(女孩，4歲)，由此可見，新生兒藍光療法可能是5歲內兒童有效預防AD等過敏性皮膚病的新方法[18]。當避免光敏物質時，AD患者的光療不良反應很小(惡心和頭暈)，紫外線紅斑是最常見的急性不良反應，很少發生多形性光照性皮膚病或現有AD加重。目前，AD患者皮膚治療區域暫時性色素沉著是光療AD患者的唯一不良反應。研究顯示，光療組AD患者皮膚病和癌癥等并發癥的5年發病率并不高[18]。

紫外線有減少金黃色葡萄球菌定植的抗微生物作用，窄波紫外線的安全性和有效性更高，中劑量長波紫外線1的功效與窄波紫外線相似，而高劑量長波紫外線1對嚴重AD更有效，補骨脂素紫外線療法通常可用于治療難治性AD病例。研究表明，經窄波紫外線治療12周的成人AD患者的SCORD值降低50%～68%，AD患兒病情緩解40%～68%[19- 20]。但仍需長期觀察來確定光療預防和治療AD的最合適方案和遠期控制作用及光照的持續時間和波長。

5 生物制劑

生物制劑特異性地靶向炎癥細胞和(或)介質。生物制劑可通過調節免疫細胞的活化數量和功能以及影響細胞因子或疾病相關抗體的作用減少AD的炎癥。采用生物制劑阻斷AD發病的方法更有效，且不良反應更少。

5.1Dupilumab Dupilumab是一種人源化單克隆抗體，可阻斷白細胞介素(interleukin，IL)4和IL- 13受體的常見α鏈，并抑制炎癥反應。2017年3月，美國食品藥品管理局批準Dupilumab作為歐洲和美國中度至重度成人AD的一線治療藥物，Dupilumab成為首個獲批用于中重度AD的生物制劑[21]。輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)2相關細胞因子IL- 4、IL- 13誘導B淋巴細胞，增強高親和力IgE受體和FceRⅠ的表達；促進嗜酸粒細胞聚集，從而加重皮損；下調初級角質形成細胞的絲聚蛋白表達導致AD患者皮膚屏障功能障礙。此外，IL- 4和IL- 13 通過共同受體IL- 4受體α，誘導Jak- STAT信號轉導途徑，使信號轉導及轉錄激活因子6轉基因小鼠產生類似AD皮損，進一步證實靶向IL- 4和IL- 13 信號通路可能有利于AD的治療。

Dupilumab的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗均顯示，Dupilumab可降低AD患者的疾病嚴重程度，緩解瘙癢癥狀，改善患者生活質量(睡眠和焦慮/抑郁)[22- 24]。目前，Dupilumab治療AD的最大規模雙盲安慰劑對照研究發現，Dupilumab可以劑量依賴性方式治療中度至重度成人AD，每周1次，每次300 mg與每2周1次，每次300 mg，持續16周的劑量方案對中度至重度成人AD患者的療效無顯著差異[25]。但此研究僅評估了Dupilumab對成人AD患者的治療效果，未提供有關Dupilumab治療兒童AD的信息。

Dupilumab單一療法可有效改善AD患者的皮膚體征、緩解其皮膚癥狀，提高其生活質量，且16周時的研究者整體評分可達到清除(0)或幾乎清除(1)，EASI指數顯示75%的患者獲得改善[23]。Dupilumab的安全性較好，結膜炎和注射部位過敏反應是Dupilumab常見的不良事件。

5.2Nemolizumab(CIM331) Nemolizumab是一種靶向人單克隆抗體的IL- 31受體，可結合IL- 31受體a，并抑制IL- 31的信號傳導。IL- 31是與AD和瘙癢相關的促炎細胞因子，還與物理皮膚屏障的破壞有關，可增加過敏原和病原體的滲透，緩解瘙癢癥狀，但具體機制未明。日本一項對1/1b期AD患者的研究顯示，AD患者Nemolizumab治療16周后瘙癢的視覺模擬評分和EASI評分的改善均有統計學意義，且單劑量Nemolizumab使用可使TCS用量減少[26]。一項隨機雙盲對照Ⅱ期臨床試驗顯示，每周皮下注射Nemolizumab 1次，劑量分別為0.1、0.5和2.0 mg/kg，12周后所有劑量Nemolizumab治療AD患者的瘙癢癥狀均顯著改善[27]。與安慰劑治療組相比，Nemolizumab治療對AD患者皮膚瘙癢程度、皮炎狀況和睡眠質量的改善可維持或逐步增加至64周(延長階段：B部分)[28]。接受較高劑量(≥0.5 mg/kg)Nemolizumab治療的AD患者使用局部糖皮質激素的治療時間和累積劑量均減少。Nemolizumab可明顯減輕中重度AD患者的皮膚瘙癢癥狀，且整體安全性良好，由于該研究的樣本量較小，故尚不能證明其不良事件的可靠性[28- 29]。

5.3Ustekinumab Ustekinumab是一種針對 IL- 12/IL- 23 p40的完全人IgG1單克隆抗體，通過阻斷IL- 12和IL- 23抑制Th1、Th17和Th22細胞的活化，靶向IL- 12和IL- 23的共同亞基p40。既往研究表明，除Th2細胞外，Th17細胞與患兒AD和內在型AD亞組也可能具有相關性[30- 31]。AD病變部位以及血清中Th17細胞和IL- 17的表達數量與疾病嚴重程度相關。一項將33例中度到重度AD患者隨機分為Ustekinumab組(n=16)和安慰劑組(n=17)的Ⅱ期雙盲對照研究發現，與安慰劑組相比，Ustekinumab組在12周、16周(主要終點)和20周時的SCORAD值更高，但組間差異無統計學意義；Ustekinumab治療4周后，可顯著調節Th1、Th17和Th22及Th2細胞相關基因(基質金屬蛋白酶12、IL- 22、IL- 13、γ干擾素、人皮膚衍生肽酶抑制劑3、CXC趨化因子配體1、CC趨化因子配體17)，并對AD等免疫介導的炎癥性疾病有明顯作用[32]。一項采用Ustekinumab皮下注射12周治療日本79例嚴重或非常嚴重AD患者(年齡20～65歲)的雙盲隨機對照 Ⅱ 期臨床研究顯示，Ustekinumab治療第12周時，與安慰劑組相比，基線EASI評分的最小二乘均值變化無顯著改善，其他研究參數(如瘙癢癥狀減輕，皮炎生活質量指數變化)差異無統計學意義[33]。有研究發現，兒童階段有AD等特應史的銀屑病患者使用Ustekinumab治療后出現AD惡化[34- 35]。目前，Ustekinumab對AD的療效仍存在爭議，且樣本數較少，需要進一步的研究來闡述Ustekinumab對AD的潛在治療作用。

5.4Omalizumab(奧馬珠單抗) IgE通過增強抗原提呈和上調高親和力IgE受體的表達參與AD發病。既往研究表明，80%以上的AD患者血清總IgE水平及變應原特異性IgE抗體滴度增高，并與AD嚴重程度相關[36]。Omalizumab(Xolair，Novartis)是針對人IgE的高親和力Fc受體的重組人源化單克隆抗體。有報道稱，Omalizumab對重度難治性和高IgE性AD的具有治療作用，可顯著降低所有AD患者血清游離IgE和胸腺活化調節趨化因子水平，而胸腺活化調節趨化因子是皮膚炎癥和AD嚴重程度的標志，并與IgE水平相關[37]。Hotze等[38]對20例中重度AD患者的研究發現，只有8例接受Omalizumab 治療的非聚絲蛋白突變攜帶AD患者的療效顯著，而7例非聚絲蛋白突變攜帶AD患者均對Omalizumab治療無反應。Zink等[39]對接受結合體外免疫吸附和Omalizumab治療的10例嚴重難治性AD患者的研究發現，血清游離IgE水平降低與AD臨床改善存在相關性，但目前Omalizumab治療AD的療效尚存在爭議。嚴重難治性AD患者，特別是非聚絲蛋白突變攜帶AD患者可能是Omalizumab治療的最佳人群。

Omalizumab可能是一種有效且安全的AD傳統治療替代藥物，但目前尚未獲得批準。AD患者IgE反應能力下降可增加患者的心血管疾病患病風險[40]。因此，仍需進行嚴格謹慎的大樣本隨機對照試驗，以確定Omalizumab的療效及其不良反應。為明確評估抗IgE作為AD替代全身治療作用的Omalizumab 抗IgE兒科試驗正在進行中，該試驗是目前評估嚴重兒童期AD抗IgE的最大隨機雙盲安慰劑對照研究[40]。

5.5Rituximab(利妥昔單抗) Rituximab是一種主要在免疫系統B細胞表面發現的抗蛋白CD20的單克隆抗體，用于成人AD患者的治療數據有限。目前，Rituximab治療成人嚴重AD患者的療效證據完全基于病例報道，且存在爭議。Mcdonald等[41]研究發現，Rituximab治療前后EASI無顯著變化，且無不良事件報告。

6 基因治療

AD等多種皮膚病的皮膚屏障相關蛋白及其代謝途徑失調和表皮炎癥是一個新興概念[42]。AD患者皮膚屏障功能障礙導致特應性皮膚微生物定植改變以及微生物多樣性喪失，造成皮膚感染增加。研究表明，AD患者病變皮膚和非病變皮膚中金黃色葡萄球菌分別占91%～100%和55%～75%，但健康人群皮膚金黃色葡萄球菌僅占10%[43]。皮膚感染和金黃色葡萄球菌毒素可進一步加重AD患者皮膚的炎癥，而免疫反應被認為由皮膚屏障功能障礙所導致，因此，AD治療應以改善皮膚屏障功能障礙和調節免疫反應為主。

研究表明，編碼聚絲蛋白的表皮基因Filaggrin的功能缺失突變可導致AD患病率升高；絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 5型(serine protease inhibitor Kazal type 5，SPINK5)是與皮膚屏障完整性相關的基因，可編碼皮膚屏障蛋白淋巴上皮Kazal相關抑制劑(lympho- epithelial Kazal type related inhibitor，LEKTI)[44- 45]。LEKTI可調控皮膚中參與最終分化的幾種絲氨酸蛋白酶(如Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶、通道活化的絲氨酸蛋白酶1、角質層糜蛋白酶、角質層胰蛋白酶、半胱氨酰基天冬氨酸特異性蛋白酶14等)的表達。LEKTI缺失導致蛋白酶活性亢進，細胞間連接降解增加，角質層黏附降低，皮膚屏障功能受損，可見，LEKTI可抑制AD的發生。

此外，Netherton綜合征是由SPINK5基因突變引起的一種潛在威脅生命的常染色體隱性皮膚疾病，臨床表現為先天性紅皮病、毛發異常、多重過敏、血清IgE水平升高等,而Netherton綜合征的臨床癥狀與AD存在重疊[46]。非聚絲蛋白的遺傳特性導致難以實現對AD的基因治療，同時，LEKTI作為皮膚屏障相關蛋白酶表達和代謝的核心性調控蛋白，使SPINK5成為AD基因治療的可能方向。Roedl等[47]研究發現，人SPINK5基因重組腺病毒可增高SPINK5基因突變引起的Netherton綜合征患者體外培養的角質形成細胞SPINK5信使RNA的表達，為SPINK5基因治療AD提供了理論依據。狄正鴻等[48]研究表明，SPINK5基因治療可有效緩解AD小鼠的皮膚癥狀，但SPINK5基因治療對AD皮膚屏障的作用機制仍未系統闡述。

7 結 語

AD早發及其嚴重程度是AD預后的主要決定因素。傳統標準AD治療的不良反應較多，隨著研究的深入，草藥、光療、免疫抑制劑等新的AD治療方式逐漸受到研究者關注。傳統AD治療中，類固醇皮質激素的不良反應較多，靶向治療及基因治療可有效替代傳統AD治療方法，并可達到較好的治療效果。目前，AD的個體化治療還處于早期階段，基于不同表型和免疫生物標志物組合為AD患者制定個體化治療方案仍是臨床AD治療的主要難題，仍需要更多Ⅲ期臨床研究提供大樣本長時間的有效數據，期待未來實現AD的精準個性化治療。