新輔助放療對T3N0期食管癌患者預后的影響

楊祥寶，田文澤，徐克平

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院胸外科，江蘇 淮安 223300)

食管癌是常見的惡性腫瘤，主要治療方法是手術為主的多學科治療。盡管多學科綜合治療不斷完善，但食管癌患者生存期無明顯改善，尤其是局部晚期的患者。臨床上食管癌就診患者的病期往往較晚，如何提高局部晚期患者的生存時間成為胸外科醫師急需解決的問題。近年來興起的新輔助治療策略顯著提高了局部晚期食管癌手術患者的預后，尤其是術前淋巴結陽性的患者[1- 3]。研究發現術前新輔助治療策略能通過降低食管癌分期、減少淋巴結切除數、降低淋巴結微轉移及陽性淋巴結的檢出率等提高預后[4- 7]。食管癌患者行手術根治術后營養狀況較差，與術后輔助治療相比，對術前新輔助治療的耐受能力以及依從性顯然更強。但對于N0期的局部晚期食管癌，新輔助治療的報道仍十分有限[8- 12]，術前行新輔助放療聯合手術治療的報道則相對較少。本研究通過分析SEER(The Surveillance,Epidemiology，and End Results cancer registry)數據庫中接受術前新輔助放療聯合手術治療和單純手術治療的患者，并通過1∶1傾向性匹配后分析探討術前新輔助放療對T3N0期食管癌患者的預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者資料來源于美國SEER數據庫中所有食管癌的信息。納入標準：①原發部位為食管的惡性腫瘤；②診斷時間為2004年1—12月；③術前接受新輔助放療+食管癌根治術與單純接受食管癌根治術；④術后病理類型為惡性腫瘤；⑤病理分期為T3N0期。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②遠處轉移；③30 d內死亡；④術中切除淋巴結數目不清。所有患者的生存數據為1～60個月。本研究是基于SEER數據庫公開的臨床資料，并且已經獲準使用SEER數據庫(15457- Nov2016)。

1.2方法 從SEER數據庫中收集患者的臨床資料：性別、診斷時的年齡、種族、婚姻狀況、病理類型、分化程度、切除淋巴結數目、放療與手術的順序、手術類型、隨訪時間及生存狀態。本研究主要分為兩大組：分別是SEER數據庫中1 227例食管癌患者和1∶1傾向性匹配后獲得212對接受新輔助放療和單純手術的T3N0期的食管癌患者。根據是否接受新輔助放療分為新輔助放療組和單純手術組。根據診斷時的年齡分為>65歲與≤65歲，種族分為白人與其他種族，根據婚姻狀況的不同分為已婚(包括配偶去世及離婚)及其他(單身及不確定)，Grade分期分為G1、G2及G3期，切除淋巴結數目≤10個(切除淋巴結總數為≤10個)和>10個(切除淋巴結總數為>10個)，根據病理類型分為鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌及其他類型。

1.3統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，Kaplan- Meier分析法中的Log- rank法用分析組間及各亞組的腫瘤特異的死亡風險(cancer- specilfic survival,CSS)及總的死亡風險(overall survival,OS)的差異；多因素Cox回歸中采用Log- rank檢驗分析臨床各因素與預后的關聯性。P<0.05為差異有統計學意義。R語言進行1∶1傾向匹配分析(caliper=0.001)。

2 結 果

2.1一般情況 SEER組1 227例食管癌患者中，男1 015例、女212例，年齡≤65歲716例，白人1 105例，G1期187例，G2期484例，G3期556例，切除淋巴結數目≤10個507例，切除淋巴結數目>10個720例，鱗癌293例，腺癌836例。同時通過R語言1∶1傾向性匹配424例食管癌患者，單純手術組與術前放療組各212例。SEER數據庫兩組患者性別、年齡、種族、組織病理比較差異有統計學意義(P<0.05)，分期和切除淋巴結數目比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者一般情況 [例(%)]

2.2SEER數據庫新輔助放療組與單純手術組比較 新輔助放療組預后明顯優于單純手術組，其中新輔助放療組5年CSS、OS分別為50.4%、43.8%，高于單純手術組的38.9%、35.3%(P<0.001,P=0.002)，見圖1。多因素Cox回歸分析結果顯示，治療方式是影響T3N0期食管癌患者預后的重要因素，其中單純手術組CSS及OS相關的死亡風險分別是新輔助放療組的1.417倍(95%CI1.146～1.753，P=0.001)及1.289倍(95%CI1.056～1.574，P=0.013)，年齡和術中淋巴結清掃數目也是影響T3N0期食管癌患者預后的重要因素，見圖2。亞組分析結果顯示，淋巴結清掃數目≤10個、G2期、G3期及病理類型為鱗癌的患者，新輔助放療組的CSS和OS均明顯優于單純手術組，見圖3～5。其中年齡>65歲的CSS及OS相關的死亡風險分別是年齡≤65歲的1.370倍(95%CI1.133～1.657，P=0.001)及1.481倍(95%CI1.243～1.765，P<0.001)；術中清掃淋巴結數目≤10個的CSS及OS相關的死亡風險分別是術中清掃淋巴結數目>10個的1.469倍(95%CI1.221～1.767，P=0.001)及1.516倍(95%CI1.278～1.799，P<0.001)。淋巴結清掃數目≤10個、G2期、G3期及病理類型為鱗癌的患者，新輔助放療組的CSS和OS均明顯優于單純手術組(均P<0.05)；對于淋巴結清掃數目>10個，新輔助放療可以改善CSS(P=0.020)，但OS差異無統計學意義(P=0.097)；對于G1期和腺癌的食管癌患者，術前新輔助放療與單純手術在生存上的差異無統計學意義(P=0.793,P=0.563；P=0.085，P=0.130)。

CSS:腫瘤特異的死亡風險;OS:總的死亡風險

CSS:腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險；HR:風險比

3A:淋巴結清掃數目≤10個的CSS；3B:淋巴結清掃數目≤10個的OS；3C：淋巴結清掃數目>10個的CSS；3D：淋巴結清掃數目>10個的OS；CSS:腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險

圖3 不同淋巴結清掃數目的接受新輔助放療與單純手術的食管鱗癌患者CSS及OS對比

4A：G1期CSS；4B：G1期OS；4C：G2期CSS；4D：G2期OS；4E:G3期CSS；4F：G3期OS；CSS:腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險

圖4 不同G分期的接受新輔助放療與單純手術的T3N0期食管癌患者CSS及OS對比

2.3R語言傾向性匹配后數據新輔助放療組與單純手術組比較 1∶1傾向性匹配后獲得212對接受新輔助放療和單純手術的T3N0期的食管癌患者，與匹配前類似，術前新輔助放療組較單純手術組具有更好的預后(P<0.05)，見圖6。多因素Cox回歸分析結果顯示，治療方式是影響T3N0期食管癌患者預后的影響因素(P<0.05)，其中單純手術組的CSS及OS相關的死亡風險分別是新輔助放療組的1.659倍(95%CI1.217～2.262，P=0.001)及1.425倍(95%CI1.076～1.887，P=0.013)，見圖 7。

3 討 論

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，手術是首選的治療方式，但食管癌切除術后5年生存率較低，僅為19%～47%[13]。為提高患者術后生存率，術前新輔助放化療日益受到學者的關注。本研究中，與新輔助放療組相比，單純手術組食管癌患者的CSS及OS更差(P<0.05)。多因素Cox回歸分析提示年齡、治療方式和術中淋巴結清掃數目是影響T3N0期食管癌患者預后的重要因素。但是病理類型為腺癌的患者，雖然存在術前新輔助放療優于單純手術組的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。進一步通過對是否接受新輔助放療傾向性評分匹配，排除了其他干預效應后發現，與匹配前相一致，新輔助放療有助于改善T3N0期食管癌患者的預后(P<0.05)。

5A:鱗癌CSS；5B:鱗癌OS；5C:腺癌CSS；5D:腺癌OS；CSS：腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險

CSS:腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險

目前研究認為，術前放化療或術前化療聯合手術治療是改善食管癌患者預后的主要新輔助治療模式[2- 3]，可以獲得更長的總生存期，且病死率與單純手術相當，再入院率及術后住院時間較單純手術低[14]，但對于術前放療聯合手術治療的價值尚不明確[15]。既往的隨機對照試驗研究證明術前放療有助于改善預后[16- 18]，而另外的兩項研究卻有相反的結論[19- 20]，上述研究均未達到統計學意義。一項薈萃研究發現術前放療聯合手術的食管癌患者生存率高于單純手術組，但也未達到統計學意義(P=0.06)[21]。一項較早的關于食管鱗癌的多中心、多臂、隨機臨床研究入組了186例患者，隨機分為單純手術組(組1)，新輔助化療+手術組(組2)，新輔助放療+手術組(組3)及新輔助放化療+手術組(組4)；化療采用2周期順鉑+博來霉素方案，放療劑量為35 Gy分20次，結果顯示接受放療的患者(組3+組4)較未接受放療的患者(組1+組2)生存期有明顯改善(P=0.009)。但新輔助放化療組和新輔助化療組的生存結果顯示，放療的參與對患者生存的改善接近統計學意義(P=0.050)[18]。目前新輔助治療模式聯合手術治療與單純手術治療的對比以國外多見，且腺癌在其中占有較大比例，我國的食管癌以鱗癌較為多見，關于術前新輔助放療聯合手術治療目前缺乏相關數據研究，需要開展隨機臨床試驗來評估新輔助放療的療效。同時，上述研究納入的新輔助放療的隨機對照試驗研究均為20世紀90年代左右。近年來適形調強放射技術(包括強調放療和容積調弧治療)的發展使放療取得了巨大進步[15]。因此，術前新輔助放療的價值應該重新評估。近年來一個基于SEER數據庫的研究發現，術前放療較術后放療可以明顯改善食管癌患者的5年預后[22]；而另一個關于SEER數據庫分析的研究發現，術前放療可以明顯改善T3N0期食管腺癌患者預后[11]。

CSS:腫瘤特異的死亡風險；OS:總死亡風險；HR:風險比

同時應該注意的是術前放療對后期治療的影響包括放療不良反應、放療性相關肺炎、纖維化、胃腸道不適、全身反應，這就需要完善放療技術、設計好放療靶向、研究適合放療的最佳放療劑量及放療次數。放療劑量的選擇同樣至關重要，劑量較高，在一定程度上可以提高放療效果，但同時也增加了放療不良反應發生率，甚至出現嚴重的不良反應；劑量較低，則不能起到輔助放療的作用，并在時間間隔上增加了腫瘤的生長時間，間接促進了腫瘤的生長與轉移，進而耽誤患者的最佳治療；適當的劑量應該促使腫瘤瘤體縮小，增加術中的腫瘤切除率，降低食管癌分期、減少淋巴結切除數、降低淋巴結微轉移及陽性淋巴結的檢出率。臨床上對于術前放療后行手術根治的間隔時間存在爭議，王軍等[23]認為手術間隔時間不宜過早(少于30 d)，但間隔時間也不宜過多延長。幾乎所有的研究都證實了延長手術間隔時間并不能延長患者的生存時間，不能增加患者的遠期獲益。因此，放療后間隔時間需滿足患者新輔助治療后的身體恢復即可，有文獻報道沒有最佳的間隔時間，多認可的間隔時間為7～8周[24- 25]。本研究結果顯示，與單純手術相比，新輔助放療明顯有利于改善T3N0期食管癌患者的預后，尤其是病理類型為鱗癌。這與Deng等[26]有關食管鱗癌的多臂隨機臨床試驗顯示新輔助放化療較新輔助化療能提高鱗癌患者的OS的結果相似。

總之，雖然對SEER數據的分析仍存在回顧性研究的局限性及缺乏關于放療劑量、照射范圍、同步放化療最佳結合模式、術前是否化療、手術類型、適應證的選擇、術后并發癥及其他可能影響預后的因素，但通過大樣本數據分析及傾向性評分匹配降低了潛在的影響因素造成的誤差，最終發現術前放療是影響T3N0期食管癌患者預后一個重要的獨立因素。