IgA腎病的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

范佩佩 田耘

[摘要] IgA腎病是我國常見的原發(fā)性腎小球疾病，具有較高的發(fā)病率，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。西醫(yī)治療IgA腎病臨床常選用藥物包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。中醫(yī)藥治療IgA腎病在其分期、分型基礎(chǔ)上進(jìn)行個體化辨證施治，并結(jié)合個人經(jīng)驗(yàn)，臨床療效顯著。在當(dāng)今整合醫(yī)學(xué)形勢下，應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮中西醫(yī)治療IgA腎病優(yōu)勢并進(jìn)行結(jié)合治療，本文就IgA腎病的西醫(yī)治療和中醫(yī)藥治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] IgA腎病;西醫(yī)治療;中醫(yī)藥治療;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R69 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0044-04

Research progress in the treatment of IgA nephropathy by Chinese and Western medicine

FAN Peipei1 ? TIAN Yun2

1.The First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang ? 712000， China; 2.Department of Nephrology， Shaanxi Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xi′an ? 710003， China

[Abstract] IgA nephropathy is a common primary glomerular disease in China， with a high incidence. Its etiology and pathogenesis are not yet clear， and there is no unified treatment plan at present. Drugs commonly used in Western medicine for IgA nephropathy include renin-angiotensin system blockers， glucocorticoids， immunosuppressants and so on. In the treatment of IgA nephropathy， traditional Chinese medicine carries out individualized differentiation of symptoms and signs on the basis of stages and types， and combines with personal experience， the clinical effect is remarkable. In the current situation of integrated medicine， when the advantages of Chinese and Western medicine in the treatment of IgA nephropathy are given full play and combined treatment is carried out. This paper reviews the research progress in the treatment of IgA nephropathy with Western medicine and traditional Chinese medicine.

[Key words] IgA nephropathy; Western medicine treatment; Traditional Chinese medicine treatment; Research progress

IgA腎病（Immunoglobin A nephropathy，IgAN），自1968年被發(fā)現(xiàn)以來，一直被認(rèn)為是一種由免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積（呈團(tuán)塊狀或顆粒狀彌漫性沉積）所引起的慢性腎臟疾病[1]。流行性病學(xué)調(diào)查研究顯示，IgAN是全球最為常見的原發(fā)性腎小球疾病，以青壯年男性為主，亞太地區(qū)發(fā)病率較高[2]。我國是IgAN高發(fā)的國家，約80%的IgAN患者為青壯年，且絕大多數(shù)患者的病情呈進(jìn)展型，其中約33%的患者在發(fā)病10年后會進(jìn)展到終末期腎臟疾病（end stage renal disease，ESRD），這是我國ESRD患者產(chǎn)生的主要病因[3]。經(jīng)過國內(nèi)外多年的研究發(fā)現(xiàn)，臨床上IgAN的表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為單純性的血尿和/或蛋白尿，也可表現(xiàn)為有腎功能減退等的腎臟損傷。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南提出IgAN的特點(diǎn)是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積，所以其診斷必須通過腎活檢明確，且要排除狼瘡腎炎、紫癜腎炎、乙肝腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病[4]。由于IgAN病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。臨床上依據(jù)不同的癥狀表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查及病理表現(xiàn)為患者制訂個體化的治療方案。而中醫(yī)藥治療IgAN的具有一定的優(yōu)勢。現(xiàn)就IgAN的中西醫(yī)治療進(jìn)展作一綜述。

1 西醫(yī)治療

1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑

RAS阻斷劑主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。相關(guān)性的研究已表明，高血壓作為影響IgAN治療與預(yù)后的一個危險因素，而ACEI和ARB能夠降低血壓，并能選擇性的擴(kuò)張腎臟出球小動脈，使球內(nèi)高壓得到降低，進(jìn)而使腎小球?yàn)V過壓降低，從而達(dá)到減少蛋白尿，延緩腎纖維化進(jìn)展的目的。然而，ACEI和ARB的療效并不僅僅用于降壓，兩者還具有減少蛋白尿與保護(hù)腎臟的作用。KDIGO臨床實(shí)踐指南推薦，患者24 h尿蛋白>1 g/d，需要用ACEI與ARB進(jìn)行治療;患者24 h尿蛋白在0.5～1.0 g/d，也可用ACEI與ARB進(jìn)行治療，但如果患者對用藥耐受，則應(yīng)逐漸加量，使患者24 h尿蛋白被控制在1 g/d以下。ACEI與ARB治療IgAN，患者尿蛋白水平可明顯降低，能緩解患者的病情。Pei等[5]對38例IgAN患兒應(yīng)用ACEI治療之后發(fā)現(xiàn)，患兒體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平顯著降低。新藥阿利吉侖為一種口服性的直接腎素抑制劑，能夠完全地抑制RAS，對比ACEI與ARB，后者的治療可升高患者的血漿腎素水平。Szeto等[6]的研究結(jié)果提示，阿利吉侖與ACEI或ARB聯(lián)合治療IgAN可使蛋白尿含量得到有效降低。

1.2 糖皮質(zhì)激素

目前，糖皮質(zhì)激素在IgAN患者的治療中應(yīng)用較為廣泛，尤其對于中重度尿蛋白或病理損傷重的患者，單獨(dú)使用RAS阻斷劑很難使24 h尿蛋白定量<0.5 g/d，因此，要借助糖皮質(zhì)激素來改善患者病情[7]。從病理學(xué)特征上講，IgAN發(fā)病機(jī)制與免疫異常有很大關(guān)系，糖皮質(zhì)激素不但可以調(diào)整炎癥細(xì)胞的活性，提高免疫調(diào)節(jié)作用，還可以作用于血管活性物質(zhì)，進(jìn)而能有效改善腎小球微血流動力學(xué)[8]。KDIGO指南推薦：如果在應(yīng)用ACEI或ARB、控制血壓等手段3～6個月后，患者的尿蛋白仍舊維持在1 g/d以上，并且其腎小球?yàn)V過率（GFR）>50 mL/min，這時可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療6個月。在1篇納入了9項隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析中，通過536例IgAN患者（24 h尿蛋白定量>1 g/d，且腎功能保持正常水平）的實(shí)驗(yàn)結(jié)論證實(shí)，短期且大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，可有效保護(hù)腎臟功能，但長期且低劑量使用卻沒有此作用[9]。Rauen等[10]的研究納入了337例IgAN患者（24 h尿蛋白為0.75～3.5 g/d，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）為30～90 mL/min，結(jié)果顯示，激素治療并無顯著效果。Fellstr？觟m等[11]的1項關(guān)于新型口服靶向釋放藥——布地奈德（TRF）的隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)（針對IgAN靶向治療的臨床研究），結(jié)果顯示TRF聯(lián)合RAS阻斷劑能有效降低IgAN患者尿蛋白，但是此研究沒有長期隨訪觀察患者尿蛋白水平及腎功能變化，需進(jìn)一步大樣本試驗(yàn)證實(shí)。TRF有望成為第一個可靶向作用于腸黏膜免疫系統(tǒng)而治療IgAN的特異性藥物，但需要進(jìn)一步大樣本性的試驗(yàn)論證。

1.3 免疫抑制劑

1.3.1 環(huán)磷酰胺（CTX） ?CTX能使B細(xì)胞分泌抗體的作用降低，減少或者終止免疫復(fù)合物于腎小球部位的沉積，且能干擾細(xì)胞的增殖功能，并起到直接或間接性的消炎作用。但由于其副作用大，故一般作為聯(lián)合用藥使用，主要用于嚴(yán)重的IgAN患者。KDIGO指南推薦，形成新月體型的IgAN患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療[4]。Peters等[12]的1項回顧性分析中，給予19例的IgAN患者（腎功能不全或嚴(yán)重蛋白尿）細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合強(qiáng)的松治療，結(jié)果顯示對于進(jìn)展期IgAN患者有益。但該研究樣本數(shù)量較少，還需進(jìn)一步大樣本量的多中心研究。

1.3.2 霉酚酸酯（MMF） ?MMF是一種新型免疫抑制劑。Hogg等[13]的1項北美多中心RCT研究顯示，對44例IgAN患者隨機(jī)聯(lián)合MMF或安慰劑治療6個月，發(fā)現(xiàn)MMF對降低蛋白尿無明顯作用。Zheng等[14]的薈萃分析共納入8例IgAN患者，RCT研究結(jié)果顯示MMF比安慰劑更有效，其在緩解腎臟病進(jìn)展方面可能與其他免疫抑制劑具有相似的療效，而且可能不會增加不良事件的風(fēng)險。國內(nèi)外對于MMF的臨床研究結(jié)論不一致，因此，其療效仍不明確。且KDIGO指南不推薦將MMF用于IgA腎病治療[4]。

1.3.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI） ?CNI包括他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）和環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）等，Zhang等[15]對14例難治性IgAN患者進(jìn)行臨床觀察，3例因血清肌酐升高超過30%的基線而退出，在其余11例患者中，經(jīng)過FK506聯(lián)合潑尼松治療6個月以上，9例完全或部分緩解，表明FK506對難治性IgAN患者的蛋白尿有快速緩解作用。Zhang等[16]納入10篇RCT，共472例IgAN患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對照組比較，F(xiàn)K506聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的IgAN患者的蛋白尿明顯減少，且表現(xiàn)出較好的耐受性，同時副作用風(fēng)險沒有增加。

1.4 其他藥物

Smerud等[17]關(guān)于布地奈德（Nefecon）的研究中納入了16例IgAN患者，接受Nefecon治療6個月并隨訪3個月，患者的蛋白尿值減少了23%，eGFR增加了8%，并且未觀察到副作用。布地奈德可能是IgAN的一種新的治療方法，有待進(jìn)一步的研究。

2 中醫(yī)治療

2.1 分期治療

史偉教授認(rèn)為IgAN應(yīng)當(dāng)分辨急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期，急性發(fā)作期多屬風(fēng)熱與濕熱，強(qiáng)調(diào)“從咽論治”，風(fēng)熱邪氣從咽通道進(jìn)入少陰。因此，臨床上治療應(yīng)當(dāng)重視疏風(fēng)清熱和利咽解毒的治療原則，用藥以清宣為主要治法，順應(yīng)風(fēng)邪的清揚(yáng)開泄之性，方選銀翹散或甘草桔梗湯加減;濕熱應(yīng)首辨偏重，次辨濕熱停聚的部位，濕重者當(dāng)以祛濕為主;熱重者以清熱為主，祛濕為輔。依據(jù)濕熱膠著部位從而選擇分消法，方用竹葉石膏湯、黃連解毒湯、三仁湯等加減。在慢性持續(xù)期應(yīng)重視脾腎，主張“從脾治腎”，調(diào)理后天脾胃、培補(bǔ)先天之腎氣陰陽，用方是香砂六君子湯和六味地黃湯的加減[18]。劉明教授依據(jù)IgAN在臨床癥狀表現(xiàn)方面的不同，將其分成正虛與邪實(shí)，因此本病分成急性發(fā)作期與慢性遷延期。急性發(fā)作期以祛邪為主要方面，其治療原則是疏風(fēng)清熱解毒與涼血止血結(jié)合，常用的經(jīng)驗(yàn)方則是銀連地黃湯加減。慢性遷延期提出主要療法為健脾益腎與養(yǎng)血止血，常用經(jīng)驗(yàn)方為健脾益腎湯[19]。張鐸中醫(yī)從宏觀上對IgAN進(jìn)行辨證，分為急性期與慢性遷延期，急性期患者多表現(xiàn)為腎經(jīng)實(shí)熱證候，治法以瀉腎涼血為主。在慢性遷延期，遷延的關(guān)鍵性因素為腎氣腎陰兩虛證，所以治療的關(guān)鍵在于補(bǔ)益腎氣腎陰[20]。

2.2 分型治療

劉燕池老師認(rèn)為IgAN為本虛夾實(shí)的疾病，IgAN的“本虛證”有4個階段：一為脾肺氣虛證、二為氣陰兩虛證、三為肝腎陰虛證、四為脾腎陽虛證，而“夾實(shí)證”則包括了濕、瘀與風(fēng)這3個病理因素[21]。IgAN在初期大多是氣陰虛為主要方面，同時會夾濕、瘀與風(fēng)，在中后期時，陽虛則變?yōu)橹饕姆矫妗６谂R床上則依據(jù)八綱辨證分析其寒、熱、虛、實(shí)，辨清每種病機(jī)因素所占的比重，因此用藥不同。李順民教授認(rèn)為IgAN患者大多是由精微物質(zhì)的外漏導(dǎo)致的，精血同源于脾中，脾虛則會生化失源，從而后天失養(yǎng)可加劇脾腎虛損[22]。長此以往，容易導(dǎo)致氣陰兩虛與脾腎氣虛，在急性期能見上焦風(fēng)熱、中焦?jié)褡枧c下焦?jié)駸幔⒓鎶A有肝郁、水濕、痰濕、血瘀等因素。鄧躍毅等[23]納入了209例IgAN患者并進(jìn)行中醫(yī)證候分析，將IgAN分為了4個中醫(yī)證型：一為肝腎陰虛型、二為氣陰兩虛型、三為脾腎陽虛兼瘀型、四為肺脾氣虛兼濕熱型，該研究結(jié)果對臨床診治IgAN及進(jìn)一步的研究具有較大的參考價值。

2.3 個人經(jīng)驗(yàn)治療

邱模炎教授認(rèn)為IgAN的發(fā)生與三焦不暢有關(guān)，其病理產(chǎn)物多是濕熱瘀毒，所以在臨床治療上，其治療方法為“調(diào)補(bǔ)分化”，從三焦著手，以疏利三焦的壅滯為主要方面，進(jìn)而三焦氣化得到通暢，氣行則血行，濕熱瘀毒則能排出，從而達(dá)到邪去正復(fù)的顯著效果。“調(diào)”字指的是調(diào)暢上焦的氣機(jī)，在臨床上多用風(fēng)藥，如荊芥炭、防風(fēng)，少許的風(fēng)藥用來宣暢肺氣和疏通氣機(jī);“補(bǔ)”字指的是扶正補(bǔ)虛和補(bǔ)中焦不足，臨床上要大量使用生黃芪;“分”字指的是分清泌濁，分利下焦的清濁邪氣，在臨床治療上，多用土茯苓、萆薢、鬼箭羽與大黃;“化”字指的是化濕、化熱、化瘀、化毒四者相結(jié)合，去化清多余的病理性產(chǎn)物，在臨床上，則多用涼血化瘀藥，如丹參、赤芍、槐花和苦寒性的大黃[24]。米秀華教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了個人特色的實(shí)脾固腎化瘀方，此方能顯著減少上皮細(xì)胞足突的融合和脫落，使腎小球基底膜的損害得到減輕，進(jìn)而促進(jìn)腎小球病理損害的修復(fù)，對足細(xì)胞具有明顯的保護(hù)效果[25]。米教授主張臨床治療上，應(yīng)當(dāng)在補(bǔ)腎的同時兼顧實(shí)脾，使脾氣得實(shí)，則水濕乃治、清氣自升，進(jìn)而可以有固護(hù)先天、促進(jìn)后天效果。而臨證處方用藥多以黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、茯苓、白扁豆、薏苡仁、山茱萸等藥為主，具有健脾化濕、脾腎同補(bǔ)的效果，這樣才能相得益彰，效如桴鼓。葉傳蕙教授認(rèn)為IgAN病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛不治，患者常因感受外邪而反復(fù)發(fā)病，其主張IgAN患者如果感受到外邪侵襲，或兼有邪實(shí)而標(biāo)證較急，以祛邪為先，急則治其標(biāo)，等標(biāo)急緩解之后則對本虛進(jìn)行治療[26]。葉教授常讓IgAN患者以藥煎水代茶來輔助治療，中藥茶飲是輔助治療IgAN的一種方法，服中藥茶飲方固療效。葉教授十分重視治未病，強(qiáng)調(diào)未病先防，認(rèn)為在IgAN的治療過程中，即使沒有外感，也可以在辨證治療的基礎(chǔ)上給予玉屏風(fēng)散，預(yù)防外感，以善后防復(fù)發(fā)。葉教授此特色治療思路收到了較好臨床效果。

3 展望

綜上所述，IgAN的臨床表現(xiàn)和病理改變呈現(xiàn)多樣性，西醫(yī)治療IgAN尚無特異性治療方法，而且其發(fā)病機(jī)制不明確，不能達(dá)到滿意的治療效果，但近年來對IgAN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，著重將IgA的理化特征與遺傳背景聯(lián)系起來研究。而在中醫(yī)藥治療IgAN方面，各醫(yī)家會根據(jù)其分期、分型進(jìn)行辨證施治，并聯(lián)系個人經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合起來效果顯著，但因?yàn)樵谂R證中，不同醫(yī)家對于IgAN病情的認(rèn)識方面有比較大的主觀性與個人特色，所以導(dǎo)致了在辨證為同一證型的時候，出現(xiàn)方劑與用藥都不相同的情況，并且對于療效的判定缺乏統(tǒng)一性的標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏客觀性。因此需要多中心、大樣本的中醫(yī)臨床研究和中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)回顧性研究，為建立中醫(yī)藥治療IgAN的客觀化提供足夠的證據(jù)。將西醫(yī)病理類型與中醫(yī)辨證分型相結(jié)合對臨床也具有很大的實(shí)用價值，值得進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-05-17 ?本文編輯：顧家毓）