藥物臨床試驗實施中涉及人類遺傳資源管理的實踐與思考

周燕 任宇 楊宏昕 張勇

[摘要] 本文主要講述了內蒙古自治區人民醫院藥物臨床試驗機構在人類遺傳資源管理中不斷加強制度建設，優化審批部門及流程，明確各方職責時采取的有效管理方法。然而在實施中仍存在一些問題，如缺乏專職化管理人員和針對性培訓，需加強人類遺傳樣本信息可溯源管理及對第三方檢測機構的監督力度，提高醫院檢測部門輔助能力。希望不斷改進的人類遺傳資源管理工作促進藥物臨床試驗平臺建設。

[關鍵詞] 人類遺傳資源;藥物臨床試驗;新藥研發;建設與管理

[中圖分類號] R95 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0174-04

The practice and thinking of human genetic resources management in drug clinical trial implementation

ZHOU Yan1 ? REN Yu2 ? YANG Hongxin1 ? ZHANG Yong1

1.Department of Pharmacy， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot ? 010017， China; 2.Department of Scientific Research， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot ? 010017， China

[Abstract] This paper describes the Inner Mongolia People′s Hospital drug clinical trial institutions in human genetic resources management to strengthen the system construction， optimize the approval department and process， define the effective management method to be taken when the responsibility of each party is clear. However， there are still some problems in the implementation. In the absence of full-time managers and targeted training， it is necessary to strengthen the traceability management of human genetic sample information and the supervision of third-party testing institutions， improve the auxiliary ability of hospital testing department. It is hoped that the continuous improvement of human genetic resources management will promote the construction of drug clinical trial platform.

[Key words] Human genetic resources; Drug clinical trials; New drug research; Building and management

人類遺傳資源是指含有人體基因組、基因及其產物的器官、組織、細胞、血液、制備物、重組脫氧核糖核酸構建體等遺傳材料及相關的信息資料[1]。人源性生物樣本是醫學實驗轉化為臨床診療技術的重要研究對象[2]，人類遺傳資源管理作為當中的一個重要環節，其重要性不可忽視。如何合理利用并且有效保護我國的人類遺傳資源，需要各方提高對人類遺傳資源的使用及保護意識[3]。本文對內蒙古自治區人民醫院（以下簡稱“我院”）藥物臨床試驗實施中涉及人類遺傳資源管理的情況進行了分析、探討。

1 我院藥物臨床試驗項目的總體情況

我院藥物臨床試驗機構于2014年6月通過國家藥物臨床試驗機構資格認定，主要承擔新藥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗。按照《人類遺傳資源管理暫行辦法》（國辦發〔1998〕36號）以及《科技部關于進一步加強人類遺傳資源管理工作的通知》（國科發社〔2013〕615號）的規定，國家對人類遺傳資源實行分級管理，統一審批制度，對臨床試驗的參與方（申辦方、合同研究組織、第三方檢測實驗室）中任何一方有外資背景的需要進行人類遺傳資源許可的申報工作，并且只有獲得中國人類遺傳管理辦公室的批準后才能啟動試驗。我院從取得藥物臨床試驗資質至2018年底，共承接61項臨床試驗，其中35項進行了人類遺傳資源的申報，均獲得了中國人類遺傳管理辦公室的批準。批準的35個項目中按采集、收集、買賣、出口、出境的用途歸類：15個項目涉及樣本或數據信息的出口、出境，其中5個項目涉及到了實體樣本的出境。這些樣本收集的目的主要用于試驗流程中對受試者進行安全性和有效性的實驗室檢查。血漿、血清、數據信息出口、出境的主要原因是為保證該藥物在全球不同國家開展的臨床試驗所進行的藥代動力學評價結果的一致性。

2 我院藥物臨床試驗機構加強對人類遺傳資源活動的相關舉措

2.1 建立相應管理制度，明確審批部門及流程

為加強對人類遺傳資源的保護，我院藥物臨床試驗機構近年來逐步建立健全管理制度，完善臨床試驗遺傳資源的審批審核流程。機構辦協同科研處對從事人類遺傳資源活動的人員資質、場所、設施設備做出規定，要求有試驗活動、試驗操作、不良事件處置等方面的管理文件、手冊、程序文件。

藥物臨床試驗機構辦公室制訂了《臨床試驗人類遺傳辦批件審批辦理的工作指引》《藥物臨床試驗人類遺傳資源管理制度》等工作條例，加強對藥物臨床試驗的監管，從而確保藥物臨床試驗中人類遺傳資源管理的規范化、標準化和系統化[4]，凡我院臨床試驗所涉及的人體生物標本及人類遺傳資源信息采集、收集等活動，必須遵守機構管理制度，違背者依據相關處懲制度執行。

我院藥物臨床試驗的人類遺傳資源的審批部門主要是藥物臨床試驗機構辦公室。我院作為牽頭單位在申報人類遺傳資源許可工作時，申辦方/合同研究組織（CRO）遞交材料至藥物臨床試驗機構辦公室進行形式審查，經機構辦公室審核合格后，由機構辦公室提交至我院科研處進行網上資料上傳，上傳資料經中國人類遺傳管理辦公室審核合格就可下載“申請書”，紙質版資料簽字蓋章后遞交國家人類遺傳資源管理辦公室。我院歸口單位為內蒙古自治區衛生健康委員會，在作為牽頭單位進行人類遺傳資源工作時具有分管級層少，監管明確，申報周期短的優勢;我院委托其他單位代為辦理人類遺傳資源申請時，在辦理人類遺傳資源申請“承諾書”時，資料審核、簽字蓋章等全部工作均由藥物臨床試驗機構辦公室代為辦理。

2.2 明確各方職責，建立各部門間相互監督管理的模式[5]

申辦方作為臨床試驗的主要責任人，必須嚴格按照科技部遺傳辦批準的《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批決定》進行人類遺傳資源采集，不同的檢測項目要有相應的標準操作規程。

研究者作為臨床試驗的直接責任人，在項目實施過程中必須對所有的樣本采集有詳細的文件記錄，包括訪視點、采集時間、采集人員、采集量等，并定期進行監查和質量檢查。主要研究者需要定期向機構辦公室遞交人類遺傳資源自查情況報告，沒有遞交的項目按我院《藥物臨床試驗質量控制的SOP》的相關條例進行處理。由于試驗中心檢測條件受限或申辦方處于檢測方法一致性的要求[6-7]，需要將采集的樣本送到第三方檢測公司進行分析測試或將收集的數據信息出境統計的項目，研究者需明確研究目標、了解研究對象，避免因監管疏忽帶來的生物樣本及信息流失。

藥物臨床試驗機構辦公室進行合同簽訂時要求申辦方在合同中詳細列出合作中涉及的人類遺傳資源的基本情況如類型、用途、目的、數量，數量需依照項目試驗方案的入組例數結合篩選比例進行樣本量計算[8]。機構辦公室把人類資源的管理納入機構質控范圍，機構質控員抽查樣本采集記錄、運送記錄，核實操作人員對采集、收集是否嚴格按照試驗方案當中的要求以及實驗室操作的規程的執行。

藥物臨床試驗倫理委員會的監督職能是受試者權益的有力保障。倫理委員會需要對研究人員及其工作的監督，監督研究者對受試者知情同意書批準的內容的執行情況。

藥物臨床試驗機構辦公室、藥物臨床試驗倫理委員會不定期對申辦方和研究者是否履責進行督導檢查;科研處對藥物臨床試驗機構、藥物臨床試驗倫理委員是否履職進行監督檢查;藥物臨床試驗機構辦公室通過年終工作匯報的形式將本機構人類遺傳資源的管理情況真實客觀地報告上一級管理機構。科技廳對我院人類遺傳資源許可管理情況進行監督檢查。

3 目前我院人類遺傳資源管理存在的問題及其相關改進建議

3.1 缺乏專職化管理人員

目前，我院由藥物臨床試驗機構辦公室人員兼職負責管理臨床試驗中人類遺傳資源管理的相關工作，建議從國家層面出臺相應的規定要求單位內涉及人類遺傳資源項目達到一定數量或規模就應成立專職管理部門，專人負責管理人類遺傳資源的相關工作，這樣可以減少審批部門，優化工作流程，縮短審批時間。也在一定程度上貫徹落實了《中共中央辦公廳國務院辦公廳印發<關于深入推進審批服務便民化的指導意見>》[9]和“全國深化‘放管服改革轉變政府職能電視電話會議”精神。

3.2 缺少針對性培訓

在工作中我們發現申辦方/CRO公司對人類遺傳資源管理工作的開展流程不是很了解，機構辦公室應對項目接洽者人員進行培訓和工作引導[10-11]，機構辦公室開展的培訓應增加受眾面，既要有臨床研究者，又要有申辦方/CRO公司項目接洽者;培訓內容既要基于國內實際情況還應與試驗中心的工作流程相結合。機構辦公室及時全面的把國家關于人類資源管理辦法的指導思想、方針政策貫徹傳達下去，并在工作中嚴格執行，才能真正意義上實現監管責任。

3.3 倫理委員會的審查能力、研究者的倫理素養均需提高

目前，藥物臨床試驗倫理委員會主要根據《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》進行倫理審查，但審查辦法中有些規定不明確，審查缺乏系統性和操作性。中國生物技術發展中心潘子奇等[12]建議加強研究機構對人類遺傳資源樣本及相關的信息收集和使用涉及隱私保護、倫理審查中應考慮人類遺傳資源自身特性和審查注意事項，知情同意[13]等倫理及相關法律問題的審查能力的培訓，增強研究機構遵循倫理規范開展工作的自覺性，提高研究者的倫理素質[2，14-15]。

3.4 傳統的管理方式已不能全面掌握項目中人類遺傳資源的實施情況

2016年10月，科技部辦公廳頒布“關于人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批網上申報系統開通運行的通告”，規定人類遺傳資源相關的審批由郵件申報改為網上申報[16]，為人類遺傳資源的信息化管理邁出了重要一步，但隨著國際合作項目的增多，臨床試驗中需申請人類遺傳資源審批的項目也處于激增的局面，為保證臨床信息的準確性，需要對人類遺傳樣本信息進行可溯源管理，曹祺等[17-19]報道可采用樣本分析前變量（SPREC）的方法進行研究，從而實現醫院內、醫院間的可溯源管理機制。或者筆者建議牽頭單位在申請遺傳辦批件成功后，直接由科技管理部門下發人類遺傳資源采集電子標簽（計劃內采集標簽+計劃外采集標簽），這樣可以在試驗進行中和試驗結束后，按標簽編碼就可直接計算樣本數量。

3.5 對第三方檢測機構生物樣本的使用情況監督力度不夠

機構無法獲取第三方檢測機構對樣本的管理使用情況，不能行之有效的對第三方檢測機構的樣本銷毀、接收情況進行監督。試驗中要求采集的任何樣本均為評估藥物安全性和有效性所必須的[14]，我院要求臨床試驗項目樣本銷毀后由申辦方遞交銷毀記錄，但實際遞交情況并不理想，有個項目在血樣寄到第三方檢測機構后樣本丟失。申辦方應督促檢測公司將出現的問題及整改情況反饋到機構辦公室，由項目資料管理員將資料歸檔于項目中，機構質控員對后續問題進行跟蹤，如有再次發生失誤的公司，機構應將該公司在樣本管理方面的缺陷情況上報中國人類遺傳辦公室。

3.6 我院檢測部門的輔助能力不足

我院承接的多項腫瘤試驗都涉及到基因位點的檢測，因我院無法開展該項工作，需把組織樣本寄送第三方檢測機構完成檢測，首先這樣增加了樣本在流通環節潛在的風險，第二為研究者增加了收集第三方檢測公司資質證明文件、組織樣本物流單據管理、人類遺傳辦申請等多項工作，第三增加了申辦方配置低溫冰箱等設施的費用。院內業務部門的短板會限制臨床試驗在醫院的高效開展，所以院方加強多個部門業務的拓展能力才會推動臨床試驗更加規范的發展[20-21]。

4 結語

我院藥物臨床試驗機構通過人類遺傳資源的管理逐步建立了臨床試驗中人類遺傳資源的管理制度和管理流程，保證了臨床試驗結果的真實性、科學性。人類遺傳資源管理作為臨床試驗的重要組成部分，其執行的力度勢必會影響到臨床試驗的質量，加強人類遺傳資源管理助推藥物臨床試驗平臺建設[13]。

[參考文獻]

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[8] ?王瓅玨.人類遺傳資源審批申請書審核要點解析[A].中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會.2018年中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會學術年會暨臨床研究高峰論壇論文集[C]//中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會：中國藥學會，2018：4.

[9] ?中共中央辦公廳.關于深入推進審批服務便民化的指導意見[EB/OL]（2018-05-23）[2018-12-06].http：//www.gov.cn/zhengce/2018-05/23/content_5293101.htm.