阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Nesfatin-1水平變化及臨床意義

蔡文燦 李彤 劉彥明 錢春艷 陳偉娟

[摘要] 目的 探究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者血清攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）水平變化及臨床意義。 方法 選取2016年6月～2017年6月于廣東省韶關市粵北人民醫院（以下簡稱“我院”）就診的OSAS患者50例作為OSAS組，并根據呼吸暫停低通氣指數（AHI）又分為輕度亞組10例、中度亞組24例、重度亞組16例;另選取同期于我院體檢中心就診的健康體檢者30名作為對照組。比較OSAS組和對照組的血清Nesfatin-1水平、Epworth嗜睡量表（ESS）評分、AHI、最低血氧飽和度（LSaO2）及最長呼吸暫停時間（Tmax）。觀察OSAS不同亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評分、LSaO2及Tmax。采用Pearson相關性分析ESS評分、AHI、Tmax及LSaO2與血清Nesfatin-1水平的相關性，采用受試者工作特征曲線（ROC）評價Nesfatin-1在OSAS中的診斷效能。 結果 OSAS組的血清Nesfatin-1水平、ESS評分、AHI均顯著高于對照組，LSaO2顯著低于對照組，Tmax顯著長于對照組（P < 0.05）。輕度亞組、中度亞組、重度亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評分、Tmax隨病情程度加重而逐漸升高，LSaO2隨病情程度加重而逐漸降低（P < 0.05）。OSAS組患者ESS評分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2與血清Nesfatin-1呈負相關（r = -0.477，P < 0.05）。以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為診斷標準，診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%。 結論 OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在異常升高，且升高程度與病情嚴重程度相關，對于臨床診療具有指導意義。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;呼吸暫停低通氣指數;攝食抑制因子-1;代謝紊亂

[中圖分類號] R765 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0162-04

Changes and clinical significance of serum Nesfatin-1 level in patients with obstructive sleep apnea syndrome

CAI Wencan ? LI Tong ? LIU Yanming ? QIAN Chunyan ? CHEN Weijuan

Department of Laboratory， Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， Guangdong Province， Shaoguan ? 512026， China

[Abstract] Objective To investigate the expression of serum Nesfatin-1 in patients with obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） and its clinical significance. Methods Fifty patients with OSAS admitted to Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， （"our hospital" for short） from June 2016 to June 2017 were selected as OSAS group and divided into mild subgroup （10 cases）， moderate subgroup （24 cases） and severe subgroup （16 cases） according to apnea hypopnea index （AHI）. Another 30 healthy subjects visited the physical examination center of our hospital in the same period were selected as control group. Serum Nesfatin-1 level， Epworth sleepiness scale （ESS） score， AHI， minimum oxygen saturation （LSaO2） and maximum apnea time （Tmax） were compared between OSAS group and control group. Serum Nesfatin-1 level， ESS score， LSaO2 and Tmax in different subgroups of OSAS were observed. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between ESS score， AHI， Tmax and LSaO2 and serum Nesfatin-1 level. Subject working characteristic curve （ROC） was used to evaluate the diagnostic efficacy of Nesfatin-1 in OSAS. Results Serum Nesfatin-1 level， ESS score and AHI in OSAS group were significantly higher than those in control group， LSaO2 in OSAS group was significantly lower than that in control group， and Tmax in OSAS group was significantly longer than that in control group （P < 0.05）. Serum Nesfatin-1 level， ESS score and Tmax in mild， moderate and severe subgroups increased with the severity of the disease， while LSaO2 decreased with the severity of the disease （P < 0.05）. ESS score， AHI and Tmax in OSAS group were positively correlated with serum Nesfatin-1 level （r = 0.711， 0.621， 0.357， all P < 0.05）， and LSaO2 was negatively correlated with serum Nesfatin-1 （r = 0.477， P < 0.05）. The sensitivity and specificity of serum Nesfatin-1 （≥ 4.8 μg/L） for diagnosis of OSAS were 81.52% and 76.17% respectively. Conclusion The level of serum Nesfatin-1 in OSAS patients is abnormally elevated， and the degree of elevation is related to the severity of the disease， which has guiding significance for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome; Apnea hypopnea index; Nesfatin-1; Metabolic disturbance

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種常見的耳鼻喉科疾病。患者主要表現為夜間睡眠過程中打鼾，反復出現呼吸暫停或覺醒，伴晨起頭痛、嗜睡、記憶力下降等癥狀，嚴重者還可出現認知障礙，且常合并一系列心腦血管疾病和代謝疾病[1]。目前的標準診斷方法為多導睡眠監測[2]。但由于其存在耗時長、費用高等缺點，無法為后續診治提供持續證據。尋找可靠且易于檢測的血清學指標對提高OSAS的臨床診療效果有重要意義。研究表明，攝食及代謝調節因子在OSAS及其并發癥的發病中扮演著重要角色，其中內臟脂肪素、瘦素等均已被證實在OSAS患者中存在表達異常[3-4]。血清攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）是近年發現的一種攝食調節因子，其在攝食調節、情緒及認知、睡眠調控等方面均發揮著重要作用[5]。但針對其在OSAS臨床診療中作用的研究還較少。故本文旨在探討OSAS與Nesfatin-1水平的關系，并進一步探究其與各項相關臨床指標的相關性，以期為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2017年6月于廣東省韶關市粵北人民醫院（以下簡稱“我院”）確診為OSAS的患者50例，作為OSAS組。納入標準：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》（2011年版）中診斷標準[6];②年齡18～<65歲;③此前未接受過OSAS相關診療。排除標準：①有腫瘤、嚴重心腦血管及代謝基礎疾病;②近2個月內有感染性疾病、重大外傷及手術;③妊娠期婦女。OSAS組男32例，女18例;年齡（37.02±3.20）歲，頸圍（34.10±5.30）cm，體重指數（BMI）（22.17±4.77）kg/m2。根據睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）又分為輕度亞組10例、中度亞組24例、重度亞組16例，分度標準[6]：5～15次/h為輕度，>15～30次/h為中度，>30次/h為重度。選取同期于我院體檢中心就診的健康體檢者30名作為對照組，其中男19名，女11名;年齡（38.00±2.91）歲，頸圍（33.51±4.02）cm，BMI（21.42±3.59）kg/m2。OSAS組和對照組的性別、年齡、頸圍、BMI等比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理審查委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 多導睡眠監測 ?對所有實驗對象進行多導睡眠監測。多導睡眠監測儀采用Embletta X100多導睡眠監測系統，監測項目包括鼻氣流、指脈氧、心電、腦電、體位等，監測指標包括AHI、最低血氧飽和度（LSaO2）與最長呼吸暫停時間（Tmax）;被測者于測試前24 h禁止服用精神活性藥物、安眠藥、茶、咖啡及運動飲料等，測試時間為23∶00至次日晨7∶00。其余操作均嚴格遵照說明書執行。

1.2.2 血清Nesfatin-1測定 ?所有研究對象均于PSG次日晨8∶00抽取空腹肘靜脈血 8 mL，4℃ 3000 r/min條件下離心15 min，離心半徑為13 cm，取上層血清儲存于-80℃冰箱。采用上海酶聯生物科技有限公司（生產批號：20160508）生產的酶聯免疫吸附試劑盒，用酶聯免疫吸咐試驗測定采集的血清中Nesfatin-1含量。所有實驗操作均嚴格遵照試劑盒內附說明書執行。

1.2.3 臨床癥狀評估 ?所有實驗對象均填寫Epworth嗜睡量表（ESS）進行臨床癥狀評估[7]。ESS通過對坐著閱讀、飯后休息、看電視等8種不同場景進行瞌睡程度評分，其中0分為不會瞌睡，1分為瞌睡可能性很小，2分為出現瞌睡的可能性中等，3分為很可能出現瞌睡，匯總分值越高，提示瞌睡傾向越明顯。

1.3 統計學方法

所有數據采用SPSS 23.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗;計數資料組間比較采用χ2檢驗;相關性分析采用Pearson線性相關性分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OSAS組與對照組相關臨床指標比較

OSAS組的血清Nesfatin-1水平、ESS評分、AHI均顯著高于對照組，LSaO2顯著低于對照組，Tmax顯著長于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 OSAS不同亞組相關臨床指標比較

輕度亞組、中度亞組、重度亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評分、Tmax隨病情程度加重而逐漸升高，LSaO2隨病情程度加重而逐漸降低，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

注：與輕度亞組比較，*P < 0.05;與中度亞組比較，#P < 0.05。OSAS：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;Nesfatin-1：血清攝食抑制因子-1;ESS：Epworth嗜睡量表;LSaO2：最低血氧飽和度;Tmax：最長呼吸暫停時間

2.3 ESS評分、AHI、Tmax及LSaO2與血清Nesfatin-1水平的相關性分析

OSAS組ESS評分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2與血清Nesfatin-1水平呈負相關（r = -0.477，P < 0.05）。

2.4 OSAS患者血清Nesfatin-1水平的診斷價值

以1-特異度為橫坐標，敏感度為縱坐標，繪制ROC曲線。ROC曲線下面積為0.80，AUC的95%CI：0.71～0.89;以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為判斷標準（理論閾值），診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%。

3 討論

OSAS是一種常見于成年男性的慢性呼吸睡眠疾病。目前認為，其作為代謝綜合征的一部分，與代謝異常關系密切，因此，影響代謝疾病的相關因素對于OSAS的病理生理機制非常重要[8-10]。而攝食調節因子是機體代謝調控中的重要一環。近年來，多種攝食調節因子被證實在OSAS的發生和發展中發揮重要作用[11]。Nesfatin-1是日本Oh-I研究組于2006年新發現的一種攝食調節因子，是前體核組蛋白（NUCB2）經激素原轉化酶裂解形成的3個片段之一，其在中樞和外周廣泛分布并有多種功能，涉及抑制攝食、調節睡眠結構等[12]。研究表明，Nesfatin-1在脂肪代謝調節中發揮重要作用，且與2型糖尿病關系密切[13-14]。該因子在糖脂代謝紊亂中的重要地位，使其與OSAS之間的聯系值得深入探討。

本研究發現，OSAS組血清Nesfatin-1水平相比對照組明顯升高，同時，血清Nesfatin-1水平隨著病情的嚴重程度增加而水平升高，與既往研究結果類似[15]，提示Nesfatin-1表達異常參與OSAS的發病過程。可能的原因：糖尿病及血糖水平異常是OSAS發病的獨立危險因素[7，13]，而Nesfatin-1通過其在糖代謝紊亂中發揮的重要作用促進OSAS的發生。研究表明，在大鼠體內，Nesfatin-1的前體核組蛋白NUCB2與胰島素存在共表達，因此糖代謝紊亂時，NUCB2表達上調[16-17]，可能進一步導致其下游產物Nesfatin-1水平異常升高;也有研究認為，Nesfatin-1與胰島素具有協同作用，其可能的機制是通過活化L型鈣通道，促進鈣離子內流，增強胰島素調節血糖的作用[18]，且Nesfatin-1可上調并激活胰島素受體，增加胰島素的分泌，以改善胰島素抵抗，因而糖代謝紊亂時外周血Nesfatin-1水平升高為機體代償行為[19-20]。

本研究進一步發現，患者ESS評分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關，LSaO2與血清Nesfatin-1水平呈負相關。ESS評分、AHI、Tmax、LSaO2等臨床指標，均為目前臨床用于評估OSAS發病及病情程度的良好指標，其與OSAS的相關性得到業界及指南認可[6]。Nesfatin-1與上述指標的顯著相關性提示Nesfatin-1水平異常與OSAS的病情嚴重程度關系密切，其表達上調可能在疾病的發展過程中扮演重要角色。可能的原因是Nesfatin-1在下丘腦多個核團及情緒調節中樞分布廣泛，其表達水平與下丘腦-垂體軸的功能關系密切[21-22]，而睡眠結構改變是OSAS患者的重要特征之一，長期的睡眠覺醒破壞周期性的睡眠結構，可能引起下丘腦-垂體軸功能失調，進而導致Nesfatin-1水平異常，而Nesfatin-1具有包括抑制攝食中樞、調節情緒和交感神經活性等多種神經內分泌作用[23]，其表達紊亂的后續影響可能會反饋性加重OSAS病情，形成惡性循環。最后，ROC曲線表明，以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為判斷標準，診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%，提示Nesfatin-1水平能提供較為可靠的輔助診斷信息，可作為OSAS篩查和病情評價的有效血清指標。

綜上所述，本研究證實了OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在異常，并與OSAS的病情程度相關，且具有診斷價值，為Nesfatin-1的臨床應用與OSAS診療手段的豐富提供了新的可能。

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（收稿日期：2019-03-07 ?本文編輯：李亞聰）