藍芩口服液治療兒童皰疹性咽峽炎有效性與安全性的Meta分析

袁斌 孫亞磊 武祎文 許少菊

摘 要 目的：系統(tǒng)評價藍芩口服液治療兒童皰疹性咽峽炎的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等，收集藍芩口服液或常規(guī)對癥治療聯(lián)合藍芩口服液（試驗組）對比常規(guī)對癥治療（對照組）用于兒童皰疹性咽峽炎的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價納入文獻的質(zhì)量，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入11篇RCT，共計1 204例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組 [RR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01]、皰疹消退時間 [MD=-2.17，95%CI（-2.63，-1.72），P<0.000 01]、發(fā)熱消退時間[MD=-1.52，95%CI（-1.72，-1.31），P<0.000 01]均顯著短于對照組；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI（0.52，1.93），P=1.00]。按是否給予補液對癥處理進行的亞組分析顯示，未給予補液對癥處理，試驗組患兒皰疹消退時間顯著短于對照組[MD=-1.64，95%CI（-2.03，-1.26），P<0.000 01]；給予補液對癥處理，試驗組患兒皰疹消退時間顯著短于對照組 [MD=-2.79，95%CI（-2.97，-2.61），P<0.000 01]。結(jié)論：藍芩口服液可顯著提高皰疹性咽峽炎患兒的療效，有效縮短皰疹消退時間和發(fā)熱消退時間，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 藍芩口服液；兒童；皰疹性咽峽炎；療效；安全性；Meta分析

Efficacy and Safety of Lanqin Oral Liquid for Herpangina in Children： a Meta-analysis

YUAN Bin，SUN Yalei，WU Yiwen，XU Shaoju（Dept. of Pediatrics， the Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM， Nanjing 210029， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Lanqin oral liquid in the treatment of herpangina in children. METHODS： Randomized controlled trials （RCTs） involving Lanqin oral liquid or routine symptomatic treatment combined with Lanqin oral liquid （trial group） versus routine treatment （control group） in the treatment of pediatric herpangina were retrieved from PubMed， Embase， CBM， CNKI， Wanfang database， VIP database， etc. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 1 204 patients. Meta-analysis showed that total response rate [RR=1.17， 95%CI（1.10， 1.24）， P<0.000 01]， fade time of herpes [MD=-2.17， 95%CI（-2.63， -1.72）， P<0.000 01] and fade time of fever [MD=-1.52， 95%CI（-1.72， -1.31）， P<0.000 01] in trial group was significantly higher than in control group. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups [RR=1.00， 95%CI（0.52， 1.93）， P=1.00]. Subgroup analysis based on rehydration symptomatic treatment showed that without rehydration， fade time of herpes in trial group was significantly shorter than control group [MD=-1.64， 95%CI （-2.03， -1.26）， P<0.000 01]； with rehydration， fade time of herpes in trial group was significantly shorter than control group [MD=-2.79， 95%CI（-2.97， -2.61），P<0.000 01]. CONCLUSIONS： Lanqin oral liquid can effectively improve therapeutic efficacy of herpangina patients， effectively shorten fade time of fever and herpes， without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Lanqin oral liquid； Children； Herpangina； Efficacy； Safety； Meta-analysis

皰疹性咽峽炎（Herpangina）是一種由腸道病毒感染引起的兒科常見呼吸道感染性疾病，臨床表現(xiàn)以咽峽部皰疹、發(fā)熱、流涎等為主要特征[1]。該病傳染性強、傳播途徑廣，各個年齡段人群均可感染，但常見于幼兒時期[2]，且發(fā)病時間存在明顯的季節(jié)性，尤以夏季發(fā)生率最高[3]。對于該病的治療，西醫(yī)以抗病毒類藥物為主，但療效欠佳。中醫(yī)學中雖無“皰疹性咽峽炎”一詞，然中醫(yī)病癥“喉痹”“口瘡”等證則將皰疹性咽峽炎的主要癥狀概括其中，這為中醫(yī)治療該病提供了思路[4]。藍芩口服液是目前臨床常用的抗病毒類中藥制劑，近年來關(guān)于該藥治療兒童皰疹性咽峽炎的隨機對照試驗（RCT）已有報道，但各研究的樣本量較小，且結(jié)論存在爭議，無法為臨床診療提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了藍芩口服液治療兒童皰疹性咽峽炎的療效和安全性，以期為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據(jù)《諸福棠實用兒科學》中的相關(guān)診斷標準[5]，確診為皰疹性咽峽炎；患兒性別、病程、療程等不限；年齡0～18歲；各組例數(shù)均不低于20例。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患兒給予常規(guī)對癥治療，如單磷酸阿糖腺苷注射液、利巴韋林注射液、阿奇霉素注射液等；試驗組患兒給予藍芩口服液或在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用藍芩口服液。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總有效率；②皰疹消退時間；③發(fā)熱消退時間；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標準[6]——顯效：給藥后24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，給藥3 d后皰疹及潰瘍完全消失，其他主要指標恢復(fù)正常；有效：給藥后24～48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，給藥5 d后皰疹及潰瘍基本消失，其他主要指標基本恢復(fù)正常；無效：給藥48 h后體溫尚未恢復(fù)正常，給藥5 d后皰疹及潰瘍?nèi)晕聪В渌饕笜松形椿謴?fù)正常。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標準 ①僅為皰疹性咽峽炎機制探討的文獻；②綜述；③名醫(yī)經(jīng)驗報道；④個案病例報道；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻；⑥不同作者發(fā)表的數(shù)據(jù)相似的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等。中文檢索詞為“藍芩口服液”“兒童”“皰疹性咽峽炎”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Lanqin oral luquid”“Children”“Herpangina”“Randomized controlled trials”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年9月30日。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由2位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則協(xié)商處理或由第3位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患兒性別、患兒年齡、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對納入文獻質(zhì)量進行評價，包括：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）對研究者和參與者行盲法；（3）對研究結(jié)果行盲法；（4）分配隱藏；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報道研究結(jié)果；（7）有無其他偏倚來源。每項評價結(jié)果分為低風險、高風險和不清楚[7-8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示[9-10]。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，檢驗水準設(shè)定為α=0.1。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析[11]。當存在異質(zhì)性時，采用敏感性分析評價異質(zhì)性來源，對不能判斷出異質(zhì)性來源的進行亞組分析以評價其異質(zhì)性來源[12]。對于不能獲取具體數(shù)據(jù)的資料，僅采用描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻72篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻50篇，閱讀題目和摘要后排除綜述文獻1篇，進一步閱讀全文后排除文獻10篇，最終納入11篇文獻[13-23]，共計1 204例患兒，其中試驗組604例、對照組600例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均報道了隨機分配方法，均為隨機數(shù)字表法；均未描述盲法及患兒脫落情況；均不清楚結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性結(jié)局報告及是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 10項研究[13-18，20-23]報道了總有效率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.03，I 2=51%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01]。

2.3.2 皰疹消退時間 6項研究[13-15，19，21，23]報道了皰疹消退時間，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=90%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒皰疹消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.17，95%CI（-2.63，-1.72），P<0.000 01]。

2.3.3 發(fā)熱消退時間 6項文獻[13-15，19，21，23]報道了發(fā)熱消退時間，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.009，I 2=68%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒發(fā)熱消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.52，95%CI（-1.72，-1.31），P<0.000 01]。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 3項研究 [13，16，23]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況；1項研究[23]報道了試驗組有5例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，但癥狀較輕微，未因此終止治療；2項研究[13，16]報道了兩組患兒均出現(xiàn)頭痛、頭暈等不良反應(yīng)。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗（P=0.14，I 2=49%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI（0.52，1.93），P=1.00]。

2.4 異質(zhì)性生源分析

2.4.1 敏感性分析 以總有效率為指標進行敏感性分析。因吳文玉[13]納入患者的樣本量較大，故去除該文獻，結(jié)果各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.53，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.17，95%CI（1.12，1.23），P<0.000 01]。

以發(fā)熱消退時間為指標進行敏感性分析。同樣去除文獻[13]，結(jié)果各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.32，I 2=15），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒發(fā)熱消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.45，95%CI（-1.60，-1.29），P<0.000 01]。

由圖8、圖9可知，吳文玉[13]中樣本量為280，提示可能由于樣本量過大，而不利于研究過程中混雜因素的控制，從而導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)失真，這可能是造成異質(zhì)性來源的主要原因。

2.4.2 亞組分析 按是否給予補液對癥處理進行亞組分析：①未給予補液對癥處理。3項研究[14，21，23]未給予補液對癥處理，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.27，I 2=24%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒皰疹消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.64，95%CI（-2.03，-1.26），P<0.000 01]。②給予補液對癥處理。3項研究[13，15，19] 給予補液對癥處理，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I 2=35%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒皰疹消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.79，95%CI（-2.97，-2.61），P<0.000 01]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖11。由圖11可知，各研究散點并未都在倒漏斗圖范圍內(nèi)，倒漏斗圖分布的對稱性一般，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

皰疹性咽峽炎是一種好發(fā)于嬰幼兒與學齡前兒童的感染性疾病，具有起病迅急、病情發(fā)展較快的特點，典型臨床特征為咽峽及軟腭部出現(xiàn)皰疹[24]。該病的病原體主要為腸道病毒，包括腸道病毒71型[25]及柯薩奇病毒A組6型、8型、10型、2型[26-29]等；其與手足口病的病原體有部分重疊，臨床癥狀也有一定的相似性，但皰疹性咽峽炎并未被納入法定傳染病[30]，這也是造成皰疹性咽峽炎存在爆發(fā)可能性的主要原因，需引起臨床重視。皰疹性咽峽炎具有一定的自限性，大部分患者病情較輕，可自愈；僅少數(shù)患者因感染腸道病毒71型而成為危重癥病例，腸道病毒71型可透過血腦屏障侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患者出現(xiàn)熱性驚厥、腦炎等嚴重并發(fā)癥[31]。目前，西醫(yī)常采用利巴韋林治療該病，但該藥對人體病毒腺苷激酶有較強的依賴性，易產(chǎn)生耐藥性，以致療效欠佳。藍芩口服液為清熱解毒、利咽消腫的常用中成藥，對于皰疹性咽峽炎心脾熱蘊、上灼口舌的病機有較好的治療作用；且藥理學研究表明，該藥中的有效成分板藍根、黃芩、蒲公英等均具有明顯的抗病毒作用[32]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，發(fā)熱消退時間、皰疹消退時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，藍芩口服液可顯著提高皰疹性咽峽炎患兒的療效，有效縮短皰疹消退時間和發(fā)熱消退時間，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究的局限性為：納入研究中的部分文獻樣本量較小，研究中心單一，證據(jù)水平偏低。故本研究結(jié)論尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進一步證實。

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（收稿日期：2019-01-04 修回日期：2019-04-30）

（編輯：陳 宏）