促性腺激素釋放素類似物聯合重組人生長激素治療青春期特發性矮小女童的療效分析

李云

摘要：目的：探討促性腺激素釋放素類似物（GnRHa）聯合重組人生長激素（rhGH）治療青春期特發性矮小女童的療效。方法：選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發性矮小女童，將其劃為三組，各15例。即A組患兒使用GnRHa聯合rhGH治療，B組患兒使用GnRHa單藥治療，C組患兒使用rhGH單藥治療，比較各組患兒治療效果。結果：給藥6個月時，1、A、B組患兒子宮容積、卵巢容積顯著降低，C組患兒子宮卵巢容積則呈現增加狀態。2、各組患兒生長速率（GV）、骨齡/實際年齡（BA/CA）、預測身高（PAH）的變化：①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統計學差異（P<0.05）。②GV：A組、C組與B組相比，有統計學差異（P<0.05）。③ PAH：A組與B組、C組相比，有統計學差異（P<0.05）。結論：針對青春期特發性矮小女童而言，GnRHa聯合rhGH治療模式，可在抑制第二性征發育的同時，延遲骨骺閉合，改善其成人預測身高，但對成年終身高的改善有待進一步觀察。

關鍵詞：促性腺技術釋放素類似物;重組人生長激素;青春期特發性矮小;效果

身材矮小是一種嚴重影響人生活和工作的內分泌疾病，特發性矮小癥（ISS）是兒童矮小最常見的一種類型，是指身高低于同種族、同性別、同年齡的平均值2個標準差（SD），并除外系統疾病、內分泌疾病、營養或染色體異常，除外軀體畸形、小于胎齡兒，除外已知導致矮小的疾病。由此可知，ISS是包含病因不明的矮小癥在內的一種描述性分類，其發病機制復雜，而進入青春期因為性激素的參與，影響身高增長的因素增多，個體差異大，影響因素多，治療上爭議也多。

因此，選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發性矮小女童，探討促性腺激素釋放素類似物聯合重組人生長激素治療青春期特發性矮小女童的療效。詳細報告如下：

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發性矮小女童，將其劃為三組，各15例。納入標準：①已開始第二性征發育的女孩，乳房B2及以上，BA<12歲。②生長激素激發試驗GH峰值>10ug/L。③身高低于同種族、同年齡、同性別平均身高-2SD，或按骨齡的身高標準差在-2SD以下，或預測成年終身高<-2SD。④除外染色體疾病、各系統器質性疾病、內分泌代謝等已知病因。

1.2 方法

A組患兒使用GnRHa聯合rhGH治療，B組患兒使用GnRHa單藥治療，C組患兒使用rhGH單藥治療。GnRHa選用達菲林（益普生法國生物技術公司），初始劑量為100ug/kg，每月1次，肌肉注射，給藥3個月后可依據患兒自身情況酌情減量，維持劑量60-80ug/kg，每月1次，肌肉注射;而rhGH選用賽增（長春金賽藥業有限公司），初始劑量為0.15IU/kg/d，睡前皮下注射，維持劑量為0.18-0.20IU/kg/d。持續給藥12個月[1-2]。

1.3 評價指標

療程12個月，每3個復查一次，記錄患兒身高、體重、第二性征變化，依據2013年生長激素臨床規范應用建議要求，監測血常規、尿常規，肝功能、甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGF-1，同時監測子宮卵巢B超及性腺系列，依據患兒情況酌情增加項目，每6個月復查骨齡一次。比較三組BA、GV、PAH;身高測量采用同一量具，由同一人測量[3]。

1.4 統計學處理

使用統計軟件SPSS 20.0對本研究數據加以處理，即計量資料以 表示，組間數據施行t檢驗。P<0.05時，各數據比較存在統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基本數據表

A組患兒中，CV中位數為10.2歲，BA中位數為11.1歲，PAH中位數為149.1cm。B組患兒中，CA中位數為10.3歲，BA中位數為11.4歲，PAH中位數為149.4cm。C組患兒中，CA中位數為10.2歲，BA中位數為11.2歲，PAH中位數為149.0cm。即各組患兒各數據比較不存在統計學意義（P>0.05）。

2.2 子宮卵巢變化

給藥6個月時，A組患兒子宮容積由（3.1±1.0）ml縮小至（1.8±0.3）ml，卵巢容積則由（1.6±0.46）ml降至（0.8±0.15）ml;B組患兒子宮容積由（3.2±1.2）ml縮小至（2.7±0.27）ml，卵巢容積則由（1.5±0.24）ml降至（1.4±0.32）ml。C組患兒子宮容積由（3.1±0.8）ml增加至（3.5±0.34）ml，卵巢容積則由（1.6±0.30）ml增加至（1.8±0.45）ml。

2.3 生長速率、預測身高等指標變化

①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統計學差異（P<0.05）。②GV：A組、C組與B組相比，有統計學差異（P<0.05）。③ PAH：A組與B組、C組相比，有統計學差異（P<0.05）。詳見表1。

3 討論

矮小癥的各種病因中，特發性矮小約占60-80%，目前將體質性青春期發育遲緩、家族性矮身材均歸于特發性矮小范疇[4]。特發性矮小癥患者因青春期前生長速率偏低，基礎身高矮小，進入青春期后又沒有追趕性生長加速，導致預測成人身高矮小。矮小患者多內心自卑，缺乏與人溝通、交流等社會活動，嚴重者影響患者的身心健康。

因為青春期是兒童過渡到成年的階段，身高增長除了受垂體-IGF-1軸影響外，還有垂體-性腺軸的影響，是生長增長的第二個高峰，同時第二性征開始出現，機體在此階段獲取的身

高是總身高的15-20%。目前常用的治療特發性矮小的藥物是rhGH，可改善患兒生長速度，不會導致兒童的青春期發育和骨齡成熟，但因為青春期生長時間有限，難以達到理想的治療目的。GnRHa作為治療性早熟的常見藥物，可通過抑制性腺軸性腺激素合成、骨成熟加速，延長骨骼生長期，從而改善PAH，但GnRHa的應用同時會抑制生長加速，減緩生長速率，進而可能影響成年終身高 ^[5]。根據全國兒童內分泌學組的“中樞性（真性）性早熟診治指南”，女孩骨齡大于11.5歲，GnRHa屬于慎用，骨齡大于12.5歲或初潮后，GnRHa屬于不宜使用范圍^[6]。有研究證明，對已進入青春發育初期的ISS和小于胎齡兒（SGA）患兒采用GnRHa聯合rhGH治療能有效促進近期生長速率，明顯改善PAH，其療效明顯優于單獨GnRHa治療^[7]。國外也有報道，對ISS早期青春期女童，rhGH聯合GnRHa治療是合理的，不但能提高PAH，還可以改善成年終身高^[8]。

而在本研究中，給藥6個月時，A、B組患兒子宮容積、卵巢容積顯著降低，C組患兒子宮卵巢容積則呈現增加狀態。另外，在患兒生長速率、預測身高對比中，①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統計學差異（P<0.05）。提示應用GnRHa抑制了骨齡增長。②GV：A組、C組與B組相比，有統計學差異（P<0.05），雖然A組與C組相比無統計學差異，但C組生長速率更高，考慮因為性激素的影響。③PAH：三組較治療前PAH均有改善，A組與B組、C組相比，有統計學差異（P<0.05），B組與C組相比雖無統計學差異，但C組PAH較B組增高。治療過程中三組患兒有1例出現膝關節疼痛，補充維生素D及鈣劑后好轉，2例出現眼瞼浮腫，未處理，自行緩解，余患兒無不良反應。

綜上所述，針對青春期特發性矮小女童而言，通過三組不同治療方式對比，促性腺激素釋放素類似物聯合人重組生長激素治療模式，可在抑制第二性征發育的同時，延長骨骺閉合時間，改善其成人預測身高，但對成年終身高的改善有待進一步觀察。

參考文獻：

[1]張莉，劉俊莉，楊柳，等.促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素治療中樞性性早熟女童療效觀察[J].中國性科學，2017，26（8）：54-57.

[2]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合治療小兒特發性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫學院學報，2016，44（3）：86-88.

[3]李珍，顧承萍，陳飛，等.重組人生長激素對促性腺激素釋放激素類似物治療特發性中樞性性早熟女孩中生長減速的改善作用[J].中國鄉村醫藥，2017，24（5）：21-22.

[4]中華醫學會兒科分會內分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議[J].中華兒科雜志，2013，51，（6）：426-431.

[5]郝堯.健脾益腎法聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥的療效及對血清IGF-1、IGFBP-3表達的影響[J].現代中西醫結合雜志，2015，24（26）：2900-2902.

[6]中醫學會兒華科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性（真性）性早熟診治指南[J].中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

[7]滕月春，王偉，董治亞，等.單純促性腺激素釋放激素類似物或聯合重組人生長激素治療青春期矮小患兒的療效分析[J].中華內分泌代謝雜志，2011，27（4）：292-293.

[8] van Gool SA，Kamp GA，Visser-van Balen H，et al. Final Height Outcome after Three Years of Growth Hormone and Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Treatment in Short Adolescents with Relatively Early Puberty[J].Clin Endocrinol Metab. 2007;92（4）：1402-1408.