NK細胞在抑制惡性腫瘤生長及轉移中的研究進展

付世強　任利

摘要：最近研究發現，自然殺傷細胞（NK細胞）通過分泌型和膜結合型IFN-γ和TNF-α來選擇、識別腫瘤干細胞和未分化腫瘤細胞，從而阻止腫瘤生長并誘導腫瘤微環境的重塑。當NK細胞介導的腫瘤分化被阻斷時，通過IFN-γ和TNF-α的增加，腫瘤開始生長并轉移。查閱NK細胞免疫治療進展方面相關文獻，綜述如下。

關鍵詞：自然殺傷細胞；腫瘤干細胞；分化；腫瘤免疫；細胞因子

CD44，MHC I類，CD54和PD-L1細胞表面受體作為區分CSC /低分化腫瘤和分化良好的腫瘤的生物標志物。

我們發現腫瘤干細胞和健康干細胞如牙髓干細胞（DPSCs），間充質干細胞（MSCs）等共享表面受體譜，并對NK細胞介導的細胞毒性（ADCC）的敏感[1]。由于它們在表型和功能特征上的相似性，我們將CSC和低分化腫瘤一起稱為連續體，其中CSC代表干細胞樣群體，而低分化腫瘤可能作為CSC的后代。腫瘤亞群可能含有具有潛在的不同生長動力學和功能的異質亞群，它們可能對腫瘤微環境的改變產生不同的反應[2]。目前，我們尚不清楚靜止和分裂的干細胞是否對ADCC產生不同的反應或表現出不同的表面受體表達譜。

在前期研究中，我們已經鑒定了六種胰腺腫瘤細胞系，每種細胞系均分離自不同的患者（MP-2，Panc-1，BXPC3，HPAF，PL-12和Capan），根據其表面受體譜[3]和ADCC，發現他們處于不同的分化階段。分化差的MP-2和Panc-1腫瘤表達更高水平的CD44和更低水平的MHC I類和CD54。中度分化的BXPC3和HPAF表達中等至高水平的CD44和CD54以及中等水平的MHC I類。分化良好的Capan和PL-12具有較低的CD44表達和更高的CD54和MHC I類表達。因此，在NK介導的ADCC易感性增加和胰腺腫瘤差異分化之間存在直接相關性。

遺傳和生活方式因素誘導胰腺癌前病變階段NK數量和功能的喪失。

截至目前，很難確定免疫抑制是否由于發生在前腫瘤發生階段。我們通過KRAS突變小鼠喂食高脂肪熱量食物（HFCD）實驗證實了這一觀點。外周血，脾臟，胰腺和胰周脂肪組織中的NK細胞毒性降低，而與對照組WT小鼠相比，NK細胞毒性增加[4]。因此，雖然NK細胞毒性總是受到抑制，但取決于NK細胞或其相互作用細胞中的缺陷程度，或者可以看到兩種不同的IFN分泌譜。我們的研究結果也表明NK缺陷均由遺傳誘導胰腺癌惡變前期和生活方式因素可能導致胰腺癌胰腺癌的發生和發展。

NK細胞細胞毒性的激活受胱抑素和組織蛋白酶的功能控制

組織蛋白酶C（也稱為二肽基肽酶I，DPPI）是第一個被發現用于處理前粒酶B的溶酶體半胱氨酸蛋白酶。它起氨肽酶的作用，從N-末端去除兩個氨基酸殘基。半胱氨酸組織蛋白酶的活性受內源性抑制劑胱抑素的調節[5]。我們最近研究表明隨著胱抑素F的增加，特別是其單體活性形式與組織蛋白酶C和H的活性降低相關，并因此降低分裂的激活的NK細胞中的前顆粒酶的活化。

結論：近年來，惡性腫瘤患者NK細胞研究取得了重大進展，癌癥患者中NK細胞和T細胞的功能研究表明，要想成功治療癌癥需要恢復癌癥患者NK和T細胞功能。因此，將合適的同種異體NK細胞移植給腫瘤患者可能控制住腫瘤生長。可以將大量同種異體NK細胞與其他細胞組合形成的免疫治療策略如CAR-T，CAR-NK，抗PD-1 /和PD-L1抗體靶向和化學治療和放射治療以及腫瘤病毒治療是腫瘤根除的最終目標。

參考文獻：

[1] Tseng HC，et al，Increased Lysis of Stem Cells but Not Their Differentiated Cells by Natural Killer Cells；De-Differentiation or Reprogramming Activates NK Cells[J]. PLOS ONE，2010.5（7）：e11590.

[2] Nassar D，Blanpain C.Cancer Stem Cells：Basic Concepts and Therapeutic Implications[J].Annual Review of Pathology：Mechanisms of Disease，2016.11（1）：47-76.

[3] Kozlowska AK，et al.Differentiation by NK cells is a prerequisite for effective targeting of cancer stem cells/poorly differentiated tumors by chemopreventive and chemotherapeutic drugs[J].J Cancer，2017.8（4）：537-554.

[4] Kaur K，et al.Deficiencies in Natural Killer Cell Numbers，Expansion，and Function at the PreNeoplastic Stage of Pancreatic Cancer by KRAS Mutation in the Pancreas of Obese Mice[J].Frontiers in Immunology，2018.9（1229）.

[5] Magister S，Kos J.Cystatins in immune system[J].J Cancer，2013.4（1）：45-56.

作者簡介：付世強（1988-），男，漢族，青海大學碩士研究生，主要從事腫瘤基礎與臨床方面的研究。

通信作者：任利（1976-），男，漢族，碩士，主要從事腫瘤基礎與臨床方面的研究。