CatS 與CysC 在腦血管支架術后再狹窄形成中的作用

秦福創 曾劍平

腦動脈粥樣硬化性狹窄（cerebral artery stenosis，CAS）是一種潛在危險性高的血管疾病，可誘發缺血性腦卒中，致死及致殘率較高。腦血管支架成形術是臨床上治療腦卒中和CAS 的首選措施，但術后再狹窄是影響患者預后的重要因素。文獻報道，冠狀動脈粥樣硬化患者病情嚴重程度與體內組織蛋白酶S（cathepsin，CatS）含量呈正相關[1]。血清胱抑素C（cystatinC，CysC）含量增高，經冠狀動脈支架置入術治療患者發生支架內再狹窄的幾率明顯增高[2]。冠狀動脈支架植入術后球囊損傷形成再狹窄過程中均有CatS 和CysC 的參與，但國內關于兩者對腦血管支架術后再狹窄影響的研究較少。本研究探討CatS 和CysC 對腦血管支架術后再狹窄的作用，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2007 年3 月—2018 年1 月在浙江大學附屬第一醫院神經外科治療的腦血管狹窄患者90 例，全部患者術后進行隨訪，隨訪截止日為2018 年11 月1 日，術后出現腦動脈再狹窄患者22例（再狹窄組），未出現腦動脈再狹窄患者68 例（無再狹窄組）。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）術前行全腦血管造影、頭顱核磁共振或螺旋CT 血管造影檢查確診；（2）患者及家屬知情同意，能配合研究；（3）癥狀性腦血管狹窄程度應＞50%，非癥狀性腦血管狹窄應＞70%。排除標準：（1）對造影劑或介入器材過敏；（2）有心、肝等功能不全、腫瘤、免疫系統性疾病等；（3）合并其他感染性疾病。

表1 兩組腦血管狹窄患者一般資料比較[例（%）]

2 方 法

2.1 手術治療 所有患者取仰臥位，局麻后進行右股動脈穿刺，在路徑圖指導下支架置于腦血管狹窄處，造影觀察血管復通情況。手術前3 天患者口服阿司匹林和氯吡格雷，手術過程中繼續肝素化抗凝，術后前3 天使用低分子肝素鈉抗凝，3 天后改為阿司匹林和氯吡格雷口服3 個月。

2.2 血清CatS 和CysC 測定 術前、術后7 天和再狹窄術后3、6 個月采用抗凝管抽取患者空腹肘靜脈血8mL 左右，3000r，10min，收集上清。采用ELISA 試劑盒并按其說明書檢測患者血清CatS 和CysC 水平。該試劑盒購自上海裕平生物科技有限公司。

2.3 統計學方法 應用SPSS19.0 軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較使用方差分析，兩兩比較使用SNK 分析，計數資料比較使用χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組腦血管狹窄患者一般資料比較 兩組患者性別構成、年齡、基礎疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

3.2 不同程度腦血管狹窄患者術前血清CatS 和CysC 水平比較 根據術前腦動脈狹窄情況，將所有患者進行分類，發現腦動脈狹窄程度越高的患者，術前CatS 和CysC 水平越高，各組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），其中腦動脈狹窄程度＞90%的患者，CatS 和CysC 水平最高，見表2。

表2 不同程度腦動脈狹窄患者術前血CatS 和CysC 水平比較（±s）

表2 不同程度腦動脈狹窄患者術前血CatS 和CysC 水平比較（±s）

注：與狹窄程度＜71%比較，*P＜0.05；與狹窄程度71%～90%比較，△P＜0.05；CatS：組織蛋白酶S；CysC：胱抑素C

3.3 兩組腦血管狹窄患者血清CatS 和CysC 水平變化情況 兩組患者術前及術后7 天血清CatS 和CysC 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；再狹窄組術后3、6 個月血清CatS 和CysC 水平均明顯高于無再狹窄組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3-4。

表3 兩組腦血管狹窄患者血CatS 水平比較（nmol/L，±s）

表3 兩組腦血管狹窄患者血CatS 水平比較（nmol/L，±s）

注：CatS：組織蛋白酶S

表4 兩組腦血管狹窄患者血CysC 水平比較（mg/L，±s）

表4 兩組腦血管狹窄患者血CysC 水平比較（mg/L，±s）

注：CysC：胱抑素C

3.4 兩組腦血管狹窄患者CatS 和CysC 增值情況比較 比較兩組患者術后CatS 和CysC 增值情況△CatS 和△CysC，即術后6 個月CatS 和CysC 水平與術前水平差值的絕對值，可見再狹窄組△CatS 和△CysC 明顯高于無再狹窄組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組腦血管狹窄患者血CatS 和CysC 增值情況比較（±s）

表5 兩組腦血管狹窄患者血CatS 和CysC 增值情況比較（±s）

注：△CatS：術前與術后6 個月組織蛋白酶S 水平差值的絕對值；△CysC：術前與術后6 個月胱抑素C 水平差值的絕對值

4 討論

腦血管狹窄是缺血性腦卒中的主要危險因素，支架血管成形術已成為該病的主流措施。而血管再狹窄是影響支架成形術療效的重要因素之一[3]。本組資料22 例患者發生再狹窄，68 例未出現腦動脈再狹窄，再狹窄率為24.44%，與國內類似報道一致[4]。因此，腦血管支架成形術治療后，除了注意抗凝外，需注意觀察患者有無再狹窄發生。

再狹窄的發生機制至今尚不清楚，可能是一個多因素、多種機制共同參與的過程[5]。血管平滑肌細胞（VSMC）的遷移在血管狹窄發生中起到決定性作用。在VSMC 遷移的過程中有多種組織蛋白酶參與其中，這些組織蛋白酶水解細胞外基質，為VSMC 遷徙創造條件。

有研究表明，遷移到血管再狹窄處的ECM 中CatS 表達量增加，CatS 反過來作用于ECM，使其降解，使ECM 的構成蛋白（如層粘連蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白等）分解，細胞外基質降解，VSMC 順利遷移，再狹窄形成[6]。

CysC 是CatS 的內源性抑制劑，兩者水平的失衡是血管重塑過程中重要因素。動脈硬化處CatS 含量明顯增高，而CysC 含量明顯降低[7]。動脈瘤病灶處的血管中CatS 水平明顯高于閉塞性血管疾病，但是該處的CysS 含量有所降低[8]。有研究證實，CatS 和CysC增加程度不等與支架術后細胞外基質重塑有著直接地關系[9]。

本研究發現，術前患者血管狹窄程度的不同，其CatS 和CysC 水平有不同程度增高，提示CatS 和CysC 在血管狹窄過程中發揮重要作用。再狹窄患者CatS 和CysC 水平明顯高于無再狹窄患者，可能原因為支架置入過程中直接損傷血管內膜或支架與血管壁間摩擦損傷內膜，致使大量細胞外基質向支架處遷徙，新生內膜形成和增厚，CatS 和CysC 表達增多，血管再狹窄。術后6 個月與術前的CatS 和CysC 絕對差值，再狹窄組明顯高于無再狹窄組，說明CatS和CysC 含量對術后6 個月患者腦血管是否發生再狹窄的預測能力較弱，可能因為血管再狹窄是一個復雜的過程，影響因素繁多和機制復雜。

綜上所述，血清CatS 與CysC 水平對腦血管支架術后再狹窄的發生有一定的預警作用，可作為臨床上評估再狹窄嚴重程度的生物學指標。本研究不足之處在于樣本量小，血管再狹窄是一個復雜過程，后續應擴大樣本量，從基因水平、多因素進行深入研究。