利伐沙班在血栓性疾病中的應用分析

王麗滿 黃旭慧

抗凝治療可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，一直是臨床防治血栓栓塞性疾病的重要手段。近年來，新型口服抗凝藥在血栓性疾病中的使用越來越廣泛，如利伐沙班臨床上主要用于非瓣膜性房顫患者以及靜脈血栓栓塞癥的預防[1-2]；該藥通過高度選擇性和競爭性抑制Xa因子的活性位點，阻斷凝血酶生成的爆發而抑制血栓形成。與傳統抗凝藥相比，利伐沙班抗凝療效相當或更優，出血不良反應較少[3-4]，具有可定量服用、受食物與藥物影響小、無需常規抗凝監測等優點，使其受到越來越多的關注。本研究通過回顧性調查住院患者病例，對利伐沙班的使用情況進行藥學監測和分析，有助于確保患者臨床用藥安全和有效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過醫院合理用藥管理系統，回顧性調取某院2016年1月—2018年12月所有住院患者中使用利伐沙班的病例，對病例進行統計分析。

1.2 研究方法

按照統一設計的表格逐項填寫相關資料，包括：（1）患者年齡、性別、臨床診斷、合并癥、手術名稱、出入院時間；（2）用法用量、不良反應、橋接抗凝藥的使用情況；（3）非瓣膜性房顫患者的卒中及出血風險評分（CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分）。

2 結果

2.1 患者基本情況

據統計，2016年1月—2018年12月，該院共計10個臨床科室使用利伐沙班，用藥患者主要分布在心血管內科、骨科及神經內科，使用人次288例，其中男性多于女性；年齡20～97歲，平均（71.0±12.0）歲，其中年齡≥65歲占72.57%（209/288）；患者平均住院天數（10.8±5.1）天。2016—2018年，該院使用利伐沙班的住院患者人數逐年增多，分別為30、83和175例。

對各單病種的用藥情況進行統計，利伐沙班用于非瓣膜性房顫的用藥人數最多，共145例（50.35%）；患者卒中風險CHA2DS2-VASc評分≥3分共123例，另有22例為CHA2DS2-VASc評分為2分的男性患者；而出血風險HAS-BLED評分≤2分共140例，另有5例HAS-BLED評分為3分，且該5例患者CHA2DS2-VASc評分為5～7分；房顫患者常合并高血壓、糖尿病、心衰和冠心病等疾病。預防骨科大手術后靜脈血栓形成的用藥人數有121例（42.01%），居第二位。上述兩種疾病是目前臨床需接受利伐沙班治療患者的主要臨床診斷，約占92.71%，詳見表1。

為了更深入了解骨科患者的手術類型分布，我們對患者的手術名稱進行了分類統計，其中接受人工髖/膝關節置換術的患者數量最多，占骨科手術患者的82.64%（100/121），占所有使用利伐沙班患者的34.72%（100/288）。

2.2 利伐沙班使用情況分析

患者利伐沙班的用藥劑量在5～30 mg/d，平均（9.43±3.20）mg/d，用藥劑量為5、10、15、20和30 mg/d的患者分別為55、224、2、4和3例。288例患者中，167例（57.99%）長期使用利伐沙班抗凝治療，另有121例（42.01%）患者為骨科大手術后短期使用利伐沙班預防靜脈血栓形成。

利伐沙班在臨床使用過程中，不良反應發生率較高的是累積各器官系統出血事件，而且呈劑量依賴性[5]，其中呼吸系統、消化系統出血概率較高。用藥期間，患者發生利伐沙班相關性不良反應包括皮下瘀斑1例、鼻衄1例、咯血痰1例、血尿1例、糞便潛血陽性3例；另有1例患者出現惡心、嘔吐。

2.3 橋接抗凝藥的使用情況

大部分患者住院期間使用了其他抗凝藥，一般為其他抗凝藥橋接為利伐沙班，詳見表2。137例首次使用利伐沙班的住院患者中，有6例是由華法林轉換而來，有3例是由達比加群轉換而來，109例由肝素類藥物轉換而來，19例直接使用利伐沙班抗凝治療。30例患者本次入院前已服用利伐沙班，其中有9例本次入院后暫時先替換為肝素類藥物，出院后換回利伐沙班繼續抗凝。術后短期應用的患者中，84例術后先使用肝素類藥物抗凝，然后轉換為利伐沙班；37例術后直接應用利伐沙班預防靜脈血栓形成。

表1 接受利伐沙班治療患者的疾病分析

表2 橋接抗凝藥的使用情況（例）

3 討論

本次調查中，使用利伐沙班的患者平均年齡為（71.0±12.0）歲，其中≥65歲的老年患者占72.57%（209/288）。而老年患者發生血栓和出血的風險都較高，尤其是高齡患者，同時老年人本身各器官功能減退，往往同時服用多種藥物，使用傳統抗凝藥時藥物不良反應發生率增加，在抗凝藥選擇上更需權衡獲益及風險。利伐沙班是首個上市的口服直接Xa因子抑制劑，藥物相互作用少，無需常規監測凝血指標，在老年患者的抗凝治療中更具有優勢。該院2016—2018年使用利伐沙班的患者數量呈逐年上升趨勢，也證實了利伐沙班的臨床應用越來越廣泛。

房顫是最常見的心律失常之一，血栓栓塞并發癥是房顫致殘和致死的重要原因，故抗凝治療非常重要。房顫患者需要根據CHA2DS2-VASc評分進行抗凝治療，對于CHA2DS2-VASc評分≥2分，利伐沙班可代替華法林用于非瓣膜性房顫患者預防卒中及全身性栓塞。該院使用利伐沙班抗凝治療的非瓣膜性房顫患者占50.35%（145/288），是利伐沙班主要的應用人群，用藥患者的CHA2DS2-VASc評分均為高血栓風險，而患者HAS-BLED評分提示絕大部分為出血低風險。回顧性分析病例，發現利伐沙班用于老年非瓣膜性房顫患者的用藥劑量較說明書推薦的用量小。目前無高齡老年患者抗凝治療效果的大型臨床試驗，也沒有指南或專家共識明確老年人群使用利伐沙班的劑量標準。有多篇研究報道[6-11]，小劑量利伐沙班（10 mg/d）預防老年非瓣膜性房顫患者腦卒中或栓塞效果明顯，與華法林相當，不增加不良反應發生率，依從性好，可能更適合高齡患者，但需要更多臨床研究證據支持。

研究過程中發現利伐沙班長期用藥患者中，有6例在住院期間將抗凝藥由華法林轉換為利伐沙班，另有109例由肝素類藥物轉換而來。華法林的服藥劑量個體差異大、藥物相互作用多等，同時需長期監測INR，降低了治療的依從性；而肝素類藥物需注射給藥、不能長期使用等使其臨床應用受到限制。利伐沙班給藥方便，相互作用少，安全性較高，抗凝優勢更為明顯。

盡管利伐沙班相對安全，無須常規監測凝血功能，但出血仍然是主要的并發癥，本次調查中，觀察到患者用藥后出現了呼吸系統及消化系統出血。對于患者院外長期口服利伐沙班抗凝治療時，藥師尤其要提醒患者及家屬，如果出現牙齦出血、鼻衄、皮下於斑、血尿、糞便變黑等情況，應及時停藥就醫。在臨床實踐中，可能會遇到患者在應用利伐沙班過程中發生大出血，或因意外、外傷等需要急診手術處理；對這類患者而言，使用特異性逆轉劑迅速恢復止血功能非常關鍵。Andexanet alfa 是一種重組對抗Xa因子抑制劑的拮抗劑，主要針對使用Xa因子抑制劑后發生嚴重出血事件或需要緊急手術患者[12]。藥師面對患者時，既要關注利伐沙班的療效也要注重藥品不良反應的監測，為臨床實踐提供依據。