還原型谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝的臨床效果

汪小英　陳馨　王捷軍

【摘要】 目的：探討還原性谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝的臨床效果。方法：選取筆者所在醫院2015年1月-2018年10月收治的120例非酒精性脂肪肝患者，采用隨機數字表法將其分為聯合組和對照組，各60例。對照組采用還原型谷胱甘肽治療，聯合組在此基礎上加用熊去氧膽酸治療，對比兩組患者治療前后肝功能、血脂指標、肝脾CT比值、炎癥指標的變化。結果：治療前，兩組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組肝脾CT比值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組肝脾CT比值顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：還原性谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝效果較好，能更有效地降低患者的血脂及炎癥指標水平。

【關鍵詞】 還原性谷胱甘肽; 熊去氧膽酸; 非酒精性脂肪肝; 臨床效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.23.003 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）23-00-03

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Method：A total of 120 patients with nonalcoholic fatty liver disease admitted in our hospital from January 2015 to October 2018 were selected and randomly divided into the combined group and the control group by random number table method，with 60 patients in each group.The control group was treated with Reduced Glutathione，and the combined group was treated with Ursodeoxycholic Acid.The changes of liver function，blood lipid index，CT ratio of liver spleen，inflammatory indexes before and after treatment were compared between the two groups.Result：Before treatment，there were no significant differences in serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP，GGT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP and GGT in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum TC，TG，HDL-C，LDL-C levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum TC，TG and LDL-C levels in the combined group were significantly lower than those in the control group，and the level of HDL-C was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the levels of serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in the ratio of liver and spleen CT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the ratio of liver and spleen CT in the combined group was significantly higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease is better，and it can effectively reduce the level of blood lipid and inflammatory indicators in patients.

【Key words】 Reduced Glutathione; Ursodeoxycholic Acid; Nonalcoholic fatty liver disease; Clinical effect

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Yichang，Yichang 443000，China

脂肪肝作為常見的肝病之一，臨床分酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），后者為非飲酒、非嗜肝病毒所致的肝實質細胞脂肪性病變，對患者的生活質量造成嚴重影響[1]。還原型谷胱甘肽作為治療NAFLD的常規藥物，其主要由谷氨酸半胱氨酸與甘氨酸組成，可有效促進糖類、脂肪與蛋白質的代謝，保護肝細胞膜，改善肝損傷，但單獨使用該藥物的遠期療效欠佳。熊去氧膽酸是一種利膽藥，能夠有效刺激膽汁酸分泌大量膽汁，溶解膽栓，促進膽汁排出，還原型谷胱甘肽是細胞內重要的調節代謝物質，利于肝臟合成功能恢復[2]。本研究選擇性分析筆者所在醫院120例非酒精性脂肪肝患者的藥物治療方案，并對比分析其臨床療效、肝功能、炎癥指標，以便為臨床選擇適宜的治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫院收治的120例非酒精性脂肪肝患者，收治時間為2015年1月-2018年10月，納入標準：（1）經B超、CT診斷符合《非酒精性脂肪肝病診療指南》2006年版中非酒精性脂肪肝的診斷標準[3];（2）年齡≤79歲。排除標準：（1）因病毒性肝炎、藥物中毒、免疫性疾病引起的肝炎;（2）伴有凝血功能疾病;（3）肝臟及其他部位腫瘤;（4）急慢性感染性疾病、腦血管病史;（5）對治療藥物具有嚴重過敏反應。采用隨機數字表法將其分為聯合組和對照組，各60例。聯合組男41例，女19例;年齡41～77歲，平均（56.1±10.2）歲，平均體質指數（BMI）：（28.6±2.1）kg/m2;疾病嚴重程度：輕度26例，中度28例，重度6例。對照組男45例，女15例;年齡40～78歲，平均（55.2±11.6）歲，BMI：（28.3±1.9）kg/m2;疾病嚴重程度：輕度30例，中度25例，重度5例。兩組的年齡、性別、BMI、疾病嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。所有患者對本研究知情同意，本研究獲得醫學倫理委員會的批準。

1.2 方法

兩組患者均采用還原型谷胱甘肽治療，口服還原型谷胱甘肽片（批準文號：國藥準字H20050667，生產企業：重慶藥友制藥有限責任公司）400 mg/次，3次/d;聯合組加用熊去氧膽酸治療，口服熊去氧膽酸片（批準文號：國藥準字H32024715，生產企業：江蘇黃河藥業股份有限公司）8～10 mg/kg，1次/d;兩組患者共治療2個月。

1.3 觀察指標

對比兩組患者治療前后肝功能指標，血脂指標，炎癥指標及肝脾CT比值。肝功能指標：血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）;血脂指標：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）;炎癥指標：白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 16.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標比較

治療前，兩組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血脂指標比較

治療前，兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血清炎癥指標比較

治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組治療前后的肝脾CT比值比較

治療前，兩組肝脾CT比值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組肝脾CT比值均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

NAFLD是消化內科常見的慢性肝病，是一種代謝應激性肝臟損傷，肝細胞內脂肪堆積所致臨床病理性綜合征，以疲乏、食欲不振、腹脹、肝區疼痛為主要臨床病癥[4]。NAFLD的發病機制尚未明確，可能與糖尿病、高脂血癥具有密切聯系，游離性脂肪酸過量輸送至肝臟內，肝細胞攝取并合成過量的TG，使得大量脂肪蓄積在肝臟內，肝細胞分泌能力超負荷，形成NAFLD[5];患者機體內LDL-C合成或分泌障礙時，減少TG排泄量，也會造成大量脂肪蓄積在肝細胞內，形成NAFLD[6-7]。雖然NAFLD為良性病變，但不及時治療則會演變為肝纖維化、肝硬化、肝癌，對患者的生活質量造成嚴重影響[8-9]。還原型谷胱甘肽含有巰基，與人體內自由基相結合后轉化為酸類物質，與有毒化學物質及其代謝產物相結合發揮解毒作用，促進自由基代謝，保護肝細胞[10-11]。但臨床發現，單獨使用該藥物的遠期療效不理想，因此，本文在此基礎上聯合應用熊去氧膽酸，以提高治療效果。

熊去氧膽酸作為一種親水性膽酸，屬于二羥膽酸類，可以競爭性抑制疏水性膽汁酸的腸道吸收，改善肝細胞內親水性與疏水性膽汁酸，降低血脂水平，穩定肝細胞膜，保護細胞膜結構與功能不受過氧化物損害，保障細胞膜完整性，減輕肝細胞脂肪浸潤，促進膽固醇轉化、排泄[12-13]。本研究聯合組治療后血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，同時血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），這證實了上述分析，同時也提示NAFLD患者應用熊去氧膽酸聯合還原型谷胱甘肽的治療效果優于單獨使用還原型谷胱甘肽，有助于降低血脂水平，保護肝細胞，改善肝功能。

IL-6、TNF-α、NF-κB是臨床常檢測的血清炎癥指標，其水平與患者機體的炎癥狀況具有密切聯系，同時也可以對患者預后產生指導性意義[14-15]。本研究聯合組治療后血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），其原因為熊去氧膽酸進入肝細胞后，能夠有效恢復維生素E的還原能力，增強細胞還原性防御機制，抑制炎癥因子分泌，控制炎癥水平，減少氧自由基釋放，維護肝臟的正常代謝功能。

為進一步明確聯合藥物的治療效果，本研究跟蹤觀察兩組患者的肝脾CT比值，結果顯示，聯合組患者治療后肝脾CT比值均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），其原因為還原型谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸具有協同性，能夠促進膽酸代謝，預防膽道損傷，解除淤膽，保護肝細胞不被氧化損傷，維持細胞生物功能，改善血脂代謝與肝臟功能。

本研究的創新性在于采用聯合治療方案，在還原型谷胱甘肽常規藥物基礎上增加熊去氧膽酸，通過肝功能指標、血脂指標、炎癥指標、肝脾CT比值等多方面證實聯合藥物在NAFLD患者的治療中具有顯著積極作用。但本文因樣本量、隨訪時間有限，尚未分析遠期療效、患者生活質量，當然這也是本文以后研究的方向。

綜上所述，還原性谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝效果較好，能更有效地降低患者的血脂及炎癥指標水平，值得臨床應用與發展。

參考文獻

[1] El-Kader S M A，Ashmawy E D.Non-alcoholic fatty liver disease：The diagnosis and management[J].World Journal of Hepatology，2015，7（6）：846.

[2]李樹倩，周璐，張潔，等.熊去氧膽酸聯合免疫抑制劑治療自身免疫性肝炎的療效分析[J].中華消化雜志，2015，26（11）：767-770.

[3]汪惠鵬，程慧芳，王學梅.非酒精性脂肪肝剪切波彈性值與肝功能指標的相關性研究[J].中國超聲醫學雜志，2016，32（6）：522-524.

[4]桑希橋，姜崴.非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關系的研究進展[J].中國全科醫學，2015，8（22）：2745-2748.

[5] Byrne C D，Targher G.EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease：is universal screening appropriate？[J].Journal of Hepatology，2016，59（6）：1141-1144.

[6]方林，魏寧，徐浩，等.還原型谷胱甘肽在原發性肝癌介入治療后保肝作用中的臨床應用[J].介入放射學雜志，2017，26（2）：169-172.

[7]韓怡，胡乃中.還原型谷胱甘肽聯合水飛薊賓治療肝硬化的臨床觀察[J].中國藥房，2016，18（9）：1200-1202.

[8]孫中安.注射用還原型谷胱甘肽對早期DN患者血清炎性因子水平及UAER的影響[J].山東醫藥，2015，55（13）：82-83.

[9]陳潔，魯紅霞.尿毒清顆粒聯合還原型谷胱甘肽治療慢性腎功能不全的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015，11（14）：1384-1386.

[10]姜荷，李群，張國旗，等.慢性乙型肝炎患者血清還原型谷胱甘肽的水平變化及其對肝功能與影響[J].山東醫藥，2017，57（33）：23-25.

[11]柳永兵.還原型谷胱甘肽對尿毒癥維持性血液透析患者微炎癥狀態的影響[J].中國藥房，2015，16（12）：1637-1639.

[12]石林艷，張琳，陳曉琴.熊去氧膽酸+腺苷蛋氨酸+前列地爾聯合治療肝內膽汁淤積的療效觀察[J].深圳中西醫結合雜志，2015，25（12）：83-86.

[13]陳艷麗，張寶，管石俠，等.IL-18、IL-1β水平與非酒精性脂肪性肝病的關系[J].安徽醫科大學學報，2015，34（2）：181-184.

[14]朱戊沖，陳秋通，郭健濱，等.生活方式干預及熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝治療中的作用[J].廣東醫學，2015，36（15）：2415-2417.

[15]朱磊，朱俊嶺，鈕明楊，等.熊去氧膽酸對嬰兒肝炎綜合征炎癥細胞因子的影響[J].中國病理生理雜志，2015，31（6）：1142-1144.

（收稿日期：2019-03-22） （本文編輯：桑茹南）