基于文獻數據挖掘中藥復方治療支氣管擴張伴感染的用藥規律*

戴冠冕，俞正秋，程 嶺，蔡宛如

（1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江 杭州 310005）

支氣管擴張是繼發于反復的急、慢性支氣管感染及阻塞的一種持續、不可逆的氣道結構病變[1]。由于支氣管擴張導致氣道壁結構破壞，氣道纖毛活動的喪失，致使痰液在管腔內蓄積，難以排出，極易出現反復發作的肺部感染，對患者的肺功能造成了嚴重損害。這類患者臨床表現為反復的咳嗽、咳黃膿痰、或伴咯血，可逐漸出現呼吸困難并發展成慢性肺源性心臟病，使生活質量進一步下降[2]。目前，支氣管擴張伴感染的西醫治療以抗感染、祛痰、舒張支氣管等對癥支持治療，嚴重者將予以必要的支氣管肺泡灌洗，給患者帶來了嚴重的心理及經濟負擔，且治療效果一般[3]。而中醫藥治療以其多靶位、多途徑的特點，可提高機體免疫力，改善氣道炎癥，減少咳痰量，以穩定患者癥狀，且治療成本低[4-5]。但中醫藥以辨證論治為前提，每個人的遣方用藥不盡相同，對該病的研究也較為分散，多以個人經驗或者小樣本的臨床試驗為主，尚缺乏系統的用藥規律總結。因此，探索中醫藥治療支氣管擴張伴感染的用藥規律，對于支氣管擴張伴感染的臨床治療具有重要意義。本文通過檢索整理近20年支氣管擴張伴感染的文獻，進行組方用藥配伍規律研究，以期為支氣管擴張伴感染的中醫藥治療提供客觀參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用計算機全面檢索中國知網、萬方、重慶維普、中國生物醫學文獻數據庫里收錄的文獻，檢索時間為2000年1月1號至2019年10月31號。檢索詞設置為：#1以支氣管擴張為主題詞、自由詞檢索，#2以感染、急性加重等進行主題詞、自由詞檢索，#3以中醫、中藥、中西醫結合等進行主題詞、自由詞檢索，#4以內服、口服等進行主題詞、自由詞檢索，檢索策略：#1 AND#2 AND#3 AND#4，并根據檢索的結果及各個數據庫的檢索規則作出相應調整。

1.2 文獻納入標準 （1）中醫藥治療支氣管擴張伴感染有確切療效的臨床報道（P＜0.05），包括臨床觀察及隨機對照試驗；（2）具有明確的支氣管擴張伴感染的診斷標準；（3）中藥處方藥物種類記錄完整，且有明確的劑量；（4）每份臨床報道的樣本量≥25。

1.3 文獻排除標準 （1）綜述、理論探討、名老中醫治療的個人經驗、醫案、動物實驗；（2）結合針灸、穴位敷貼等外治方法，不能判斷是否為中藥復方內服產生療效的臨床研究；（3）單味藥治療或中藥種類記錄不完整的文獻；（4）少數民族醫藥包括藏醫、蒙醫等臨床文獻；（5）重復發表的文獻。

1.4 數據的預處理

1.4.1 文獻數據的篩選及規范化處理 文獻的篩選及中藥復方的提取由2位主治醫師完成，以減少人為誤差，提高數據的準確性。對于有疑問的文獻，與第3名研究者共同討論是否納入。采用Excel 2010建立數據庫，錄入信息包括編號、作者、方劑名稱（無方名則以處方1號、處方2號等代替）、證型、治法、中藥名稱、四氣五味等信息。運用Excel 2010對方劑中出現的各種中藥的頻數、四氣五味及中藥類別進行統計，并予以交叉核對，保證數據錄入的準確性，建立中藥復方治療支氣管擴張伴感染數據庫。

由于不同文獻的中藥名稱的多樣性，故首先要對中藥名稱進行統一。以《中藥學》[6]為標準，《中藥大辭典》[7]為補充對中藥名稱進行統一，以保證同種中藥名稱的一致性。如：“北芪”規范為“黃芪”，橘紅”規范為“陳皮”，“米仁”規范為“薏苡仁”，“銀花”規范為“金銀花”等。中藥經過炮制后，若功效有較大差異，則分別錄入，如“生地黃”與“熟地黃”；同一種中藥及炮制方法，作用部位不同，性能差別不大者，按同一種藥物錄入，如“全瓜蔞”“瓜蔞仁”，按“瓜蔞”錄入。在劑量方面，只要方劑中出現過該味中藥，不管劑量如何，均視為同味中藥錄入。

1.4.2 數據的錄入及量化處理 將數據庫中的中藥字段設置為軟件可識別的二分類變量模式，處方中存在某種中藥即標記為“1”，不存在即為“0”。以《中藥學》[6]為標準，《中藥大辭典》[7]為補充，統一規范中藥的四氣五味，寒性的中藥即在寒項下標記為“1”，其它各項標記為“0”；熱性的中藥即在熱項下標記為“1”，余標記為“0”，以此類推。具有某味的中藥，在該味下標記為“1”，其余各項記為“0”。

1.5 數據分析 采用Excel 2010對錄入的中藥及其四氣、五味、類別進行頻數頻率統計。采用SPSS Statistic 20.0對方劑中使用頻次≥14的中藥進行系統聚類。應用IBM SPSS Modeler 18.0軟件，通過“類型”和“設為標志”兩個節點對數據進行結構化處理，使用“關聯”模塊，使用Apriori算法，對使用頻次≥14中藥進行關聯分析，然后建立“網絡圖”節點，探尋方劑中使用頻次≥10的藥物相關聯的網絡圖。

2 結果

初步共檢索到文獻740篇，2位主治醫師通過閱讀標題和摘要排除571篇，仔細閱讀全文排除98篇，總計納入71篇文獻。仔細閱讀全文后，得到治療支氣管擴張伴感染的中藥復方共83首，涉及藥物140味，藥物使用頻次共914次。140味藥物里，每味藥物至少使用1次，最多使用48次。使用頻次≥10的29種中藥的總頻次為561次，占所有使用藥次（914次）的61.3%。

83首方劑共使用140味中藥，其中黃芩出現的頻次最多，為48次，頻率為57.83%。用藥使用頻次在前11位的是黃芩、甘草、桔梗、桑白皮、瓜蔞、薏苡仁、杏仁、白及、魚腥草、生地黃、陳皮（使用頻次≥20）。使用頻次≥10的中藥的頻次頻率（頻次為83首方劑中出現該藥物的頻數，頻率為該藥物的頻次/總方劑數量），見表 1。

2.1 中藥復方治療支氣管擴張伴感染的藥物頻數統計情況

表1 83首中藥復方治療支氣管擴張伴感染的藥物（使用頻次≥10）頻數統計

2.2 中藥復方治療支氣管擴張伴感染的藥物類別情況 對140味中藥的功效進行分類，可分為清熱藥、補虛藥、解表藥、活血化瘀藥等16類，各類藥物用藥排名前5的分別是清熱藥，補虛藥，化痰止咳平喘藥、止血藥、解表類。具體分類結果，見表2。

2.3 中藥復方治療支氣管擴張伴感染的藥物性味情況 140味中藥的藥性可分為寒、熱、平、溫、涼5種，藥味可分為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡7種。中藥復方治療支氣管擴張伴感染的使用藥物的藥性以寒、溫為主；藥味以苦、甘、辛為主。（1種中藥可有多種藥性藥味，但有主次之分，本研究統計的為該中藥的第一藥性藥味；頻率為第一藥性藥味出現的總頻次/總方劑數量）見表3。

表2 83首中藥復方治療支氣管擴張伴感染的藥物類別情況

表3 藥性藥味分布

2.4 高頻藥物關聯規則分析 應用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對使用頻次≥10的中藥進行關聯規則分析以挖掘潛在藥物組合。設支持度≥10%（即A藥與B藥在所有內服處方中出現的概率），置信度≥80%（即處方中使用A藥的同時使用B藥的概率），共得到5對二藥組合。此外，對彼此之間大于80的鏈接進行描繪分析，以構建復雜網絡關系圖。見表4、圖1。

圖1 中藥復方治療支氣管擴張伴感染的常用藥物（頻次≥14）關聯圖

表4 二聯關聯結果

2.5 中藥復方治療支氣管擴張伴感染藥物的系統聚類 對23味中藥（頻次≥14）進行系統聚類，對核心藥物進行分析和提取，生成聚類樹狀圖。樹狀圖中，縱坐標代表中藥變量，橫坐標代表藥物距離，距離越小，表明兩種藥物之間共性越大，據此對藥物進行分類，共得10組核心藥物。見圖2、表5。

表5 支氣管擴張伴感染用藥聚類分析樹狀圖分類

圖2 中藥復方治療支氣管擴張伴感染常用藥物（頻次≥14）系統聚類樹狀圖

3 討論

支氣管擴張伴感染，多有咳嗽、咳大量黃膿痰，咯血等表現，故可歸屬于中醫學中的“肺癰”“咳嗽”等范疇，并與中醫學中的肺癰極為相似[8-9]。中醫理論認為該病以肺虛為本，痰、熱、瘀為標。基于此，現代醫家對其中醫病機多有見解。胡國俊[10]認為該病多為肺氣陰兩虛為本，痰熱瘀為標，應以清熱化痰為主，輔以益氣養陰。史鎖芳[11]認為該病咯血總屬熱傷肺絡，以肝、氣、火為病變為主，應辨證論治，提出肝宜清、火當瀉、氣宜降的治法。蔡宛如[12]認為該病常因復感六淫外邪加重，并拋棄前人清肺消癰，解毒止血之成見，以辛涼甘潤之法治之。可見，不同醫家對于該病的病因病機及治法的側重點各有不同，這也直接導致了該病在中醫治療上有較大的臨床異質性。鑒于此，本研究以兩位主治醫師對文獻的納入與排除進行了嚴格篩選，最大可能的保證納入文獻的同質性，并運用系統聚類及關聯規則分析法，尋找處方中各中藥所隱藏的內在聯系，以相對客觀、系統的方式揭示遣方用藥規律。

3.1 中藥頻數分析 本研究頻數統計結果表明，黃芩、甘草、桔梗、桑白皮、瓜蔞、薏苡仁、杏仁等是治療支氣管擴張伴感染的核心藥物。用藥頻次位于前2位的分別是黃芩和甘草。黃芩，性寒，味苦，無毒，歸肺經、脾經、膽經、大腸經、小腸經。《本草正》謂其：“清上焦之火，消痰利氣，定喘嗽，止失血……療肺痿肺癰。”且“瀉六經實火”，說明黃芩具有很好的瀉火解毒的功效。現代藥理學表明，黃芩對肺部細菌、真菌、病毒感染均有一定的抑制作用，并能降低氣道炎性反應，在臨床上較多用于呼吸道感染性疾病[13-15]。甘草的使用頻次僅次于黃芩，其性平，味甘，歸肺經、脾經、胃經及心經，具有益氣健脾，潤肺止咳，緩急止痛，調和諸藥的作用。甘草的有效成分可減輕肺部感染，并能抗氧化，增強機體免疫力，緩解氣道痙攣，及降低炎癥因子對肺組織及氣道損傷[16-18]。因此，可以將黃芩、甘草作為治療支氣管擴張伴感染的核心藥物。此外，從頻數統計結果可知，高頻藥物多以清熱藥居多，其次為補益藥與止咳化痰藥。補益藥中又以補氣藥與補陰藥居多，由此可以反推氣陰兩虛可能是貫穿該病始終的一個證型，治療上清熱化痰的同時，應顧護氣陰，這也與曲敬來的思想相符合[19]。

3.2 中藥四氣五味分析 通過對140味中藥的四氣分析可知，治療上以寒性、溫性藥物為主，且寒性藥物運用最多。寒性藥物可清泄肺熱、滋補肺陰；溫性藥物可溫化痰飲、溫通血脈、溫補脾肺，此類藥物的多數使用與國醫大師洪廣祥“治肺不遠溫”的思想相符[20-21]。這提示支氣管擴張伴感染的患者治療上以清熱為主，兼以補虛溫通。通過藥味分析可知，該病用藥以甘味、苦味、辛味為主。苦味能泄熱、燥濕、堅陰，可清泄火熱、防熱盛傷陰；辛味能發散、行氣，可行氣祛瘀；甘味能補中、緩急，具有益氣生津、和中緩急的作用；辛甘合用，相反相成，甘味補中助津液生成使辛味發散有源；辛味發散太過而傷陰之弊則靠甘味緩和。因此，支氣管擴張伴感染的用藥多以甘寒之中藥如生地黃、瓜蔞；苦寒之中藥如黃芩、浙貝母；苦溫之中藥如杏仁；辛溫之中藥如陳皮、半夏。

3.3 系統聚類分析 聚類分析是根據相似事物的共性將其分為幾類，以找出隱藏的特點。在中醫研究中，采用系統聚類分析可尋找出常見的藥物配伍規律。對用藥頻次≥14的23味中藥予以系統聚類，可得10組核心藥物。即清熱涼血組（2組）：白茅根—側柏葉、梔子—海蛤殼；養陰清肺組（2組）：生地黃-麥冬、黃芩-甘草；健脾祛痰組（2組）：陳皮-茯苓、半夏-白術；行氣平喘組（2組）：桔梗-魚腥草、杏仁-桑白皮；消癰排膿組（1組）：桃仁-薏苡仁；祛瘀止血組（1組）：白及-三七。通過聚類分析得到的核心藥物組充分體現了支氣管擴張伴感染的清肺祛痰消癰、祛瘀止血、益氣養陰的治療大法。例如C4、C5兩組藥物合用，多針對痰濕內蘊之證；C6、C7、C8三組藥物合用，多針對熱毒蘊肺、痰熱瘀結證；C2、C10兩組藥物合用多針對氣陰兩虧之證。方證對應，療效理想。

3.4 關聯規則分析 應用關聯規則分析預測藥物使用潛在規則，共提取5組核心藥物，多以清熱藥與補虛藥為主，這也反應出當代醫家多認為熱毒蘊肺，氣陰兩虧是該病的常見證型。核心藥物組中支持度最高的藥對為黃芩-甘草，其次為黃芩-白茅根、白茅根-生地黃、薏苡仁-桃仁、生地黃-側柏葉。可見，黃芩-甘草為治療支氣管擴張伴感染的基本藥對，具有清熱解毒、益氣潤肺的功效，表明在該病治療中清熱潤肺是重要的治療方法。白茅根與生地黃的置信度為88.89%，可見，清瀉肺熱的同時應兼顧養陰。

4 總結

本研究發現，中醫治療支氣管擴張伴感染的基本規律為：（1）清熱為主，重在瀉火、涼血、解毒三方面。應用較多的藥對主要有海蛤殼-梔子、黃芩-甘草、生地黃-側柏葉。（2）兼顧補虛，重視益氣養陰藥物的使用。氣陰兩虛證候貫穿該病始末，黃芪、黨參、白術、甘草、百合、麥冬、生地黃等為常用的益氣養陰藥物，清熱之余不忘補益。（3）重視消癰排膿、止咳平喘，常用藥對為桔梗-魚腥草，薏苡仁-桃仁。（4）酌情使用活血化瘀、止血藥物，常用藥物有白及-三七，并重視行氣祛瘀。本研究探究的支氣管擴張伴感染的用藥規律與現代醫家對該病發病病機研究相一致，較系統地總結了支氣管擴張伴感染的常用且效果肯定的藥物，以期為后續該病的治療提供參考。然而，本研究尚有以下局限性：（1）納入文獻的數量偏少，處方數略顯不足；（2）所納入的文獻的診斷標準、有效標準并非完全統一；（3）部分納入的文獻以有效率評估治療效果，有較大的主觀差異性。