兒童醫院94例新生兒藥品不良反應分析

王曉燕

(山東大學齊魯兒童醫院，山東 濟南 250022)

藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)是指合格的藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。新生兒是指從出生至生后28 d的嬰兒，這個時期各器官生長發育變化快，各項生理生化機能不成熟，藥物代謝酶分泌不足或缺少，機體防御功能差，容易受環境因素的影響，從而導致藥物在體內敏感。

早在1962年，Shirkey就提出了兒科人群是“治療孤兒”的概念[1]。由于兒童藥物研發長期受到忽視和限制，兒童專用藥品及用藥信息缺乏，加之兒童生理狀態和疾病狀態更加復雜。因而比成年人更易發生ADR。據報道，兒童ADR發生率是成人的2倍，新生兒作為兒科治療中的特殊群體，考慮疾病治療的同時還須考慮其生理狀態的迅速變化，故不良反應發生比例更高[2]。

目前關于兒童藥品不良反應分析的報道比較常見，而新生兒藥品不良反應相關文章鮮見報道。本文通過對我院2012～2018年上報國家藥品不良反應中心的ADR新生兒病例進行回顧性統計、分析，了解新生兒藥品不良反應發生的特點及規律，以期促進新生兒合理用藥，為其安全用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 我院2012年1月1日～2018年12月31日收集并上報國家藥品不良反應監測中心的兒童藥品不良反應病例共2 035例，性別：男性1 295例，女性740例；年齡：為1 d～14歲，具體性別、年齡情況詳見表1。其中，上報新生兒ADR病例共94例。

表1 發生ADR患兒的年齡分布

1.2 統計方法 對2012～2018年94例新生兒ADR病例進行信息提取，從患兒體重、性別、日齡、相關藥物、給藥途徑、用藥原因、ADR臨床表現、ADR結果、對原患疾病的影響、報告人職業等情況分別進行統計。

2 結果

2.1 ADR患兒體重、性別、年齡等基本情況 94例新生兒藥品不良反應病例中，患兒的體重范圍在1.86～5.3 kg之間，年齡在1～28 d不等；男孩55例(55.51%)，女孩39例(41.49%)，男女比例為1.41∶1；嚴重的ADR病例54例，一般ADR病例40例；新的藥品不良反應共6例，其中2例為新的嚴重的，4例為新的一般的ADR。

2.2 ADR涉及的藥物種類 94例ADR病例共涉及9類藥物，38個品種，具體ADR分布情況，詳見表2。導致新生兒ADR前10位的藥品品種中，抗菌藥物占9種，其中，β-內酰胺類6種、碳青霉烯類1種、糖肽類1種。具體用藥品種前10位見表3。

表2 ADR涉及的藥物品種、例數及構成比

表3 導致新生兒發生ADR的藥品品種前10位統計表

2.3 用藥原因與ADR的關系 發生藥品不良反應的新生兒病例的用藥原因統計結果是主要為感染性疾病：包括新生兒肺炎、敗血癥、支氣管炎、感染等共76例(76/94，80.85%)，其次為低血鈣癥共4例(4/94，4.23%)。具體用藥原因前10位詳見表4。

2.4 給藥途徑與ADR的關系 94例ADR患兒給藥途徑統計：靜脈滴注給藥79例，泵內注射給藥6例，口服給藥5例，經眼給藥、局部給藥、直腸給藥、吸入給藥各1例。詳見表5。

2.5 ADR發生時間分布 對94例新生兒病例發生ADR時間進行統計，其中發生ADR在0～≤1天共32例(34.04%)，≥1～3 d共28例(29.78%)，≥3～5 d共15例(15.96%)，≥5～9 d共15例(15.96%)，≥9～15 d共4例(4.26%)。

表4 發生新生兒ADR的用藥原因前10位統計表

2.6 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現 根據《WHO藥品不良反應術語集》對94例新生兒ADR病例累及的系統/器官進行統計，詳細結果見表6。

2.7 超說明書用藥情況統計

2.7.1 導致新生兒ADR的38個藥品，說明書有新生兒用法用量的僅8個品種、有嬰兒用法用量7個、有兒童用法用量的13個、無兒童用用法用量的有10個，具體情況詳見表7。

表5 發生ADR的新生兒給藥途徑統計表

2.7.2 葡萄糖酸鈣注射液致新生兒ADR用法用量及不良反應表現情況統計 葡萄糖酸鈣注射液用法用量項下示：小兒用于低鈣血癥，按體重25 mg·kg-1緩慢靜注，但因刺激性較大，一般不用于小兒。我院4例葡萄糖酸鈣注射液導致的新生兒ADR用法用量情況統計見表8。

2.8 ADR對原患疾病的影響及歸轉情況 94例新生兒藥品不良反應報告中，ADR的發生對原患疾病病程影響不明顯的共73例(73/94,77.66%)，導致患兒病程延長的19例(19/94,20.21%)，致使患兒病情加重2例(2/94,2.13%)。經過停藥、治療后，患兒ADR臨床表現痊愈的77例，好轉的17例，無一例死亡。

表6 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

表7 藥品說明書中兒童用藥用法用量情況統計表

表8 葡萄糖酸鈣注射液用藥劑量情況及不良反應表現統計表

2.9 ADR對原患疾病的影響 94例ADR對新生兒原患疾病的影響結果顯示：病情加重2例,病程延長19例，不明顯73例。

2.10 ADR報告人職業 新生兒發生藥品不良反應報告人的職業為：醫生93人，藥師1人。

3 討論

新生兒作為一特殊的群體，由于其藥動學、藥效學與兒童及成人相比具有明顯的差異性，目前對于新生兒ADR的研究，明顯少于大齡兒童及成人，故應引起高度重視。

3.1 新生兒性別與藥品不良反應的關系 我院94例新生兒ADR病例性別比例為1.41∶1，發生不良反應的新生兒男性明顯多于女性，第六次人口普查資料顯示：我國0歲兒童男女比例為1.14∶1，可能和我國新生兒男性多有一定關系；由表6可見：新生兒ADR臨床表現主要為皮膚及附件的不良反應，占總數的70.16%，皮膚及附件損害引起的皮疹，位于體表，往往伴有瘙癢，易于觀察，且容易辨別；其他器官系統損害較為隱匿，不易判斷；另外抗菌藥物抗原性較強，常引起皮膚變態反應，故ADR以皮膚及附件損害最為多見。據Tran等[3]報道ADR皮膚反應發病率，男性為56.9%，女性43.1%；王士凡等主編的《藥物不良反應》示：在藥物性皮炎中，男性發生率高于女性，比率約為3∶2[4]，進一步說明新生兒藥品不良反應跟性別有一定的關系，男孩多于女孩。

3.2 新生兒生理特點對ADR的影響 新生兒期是嬰兒最脆弱的時期。新生兒較高的發病率和死亡率證實這一時期生命的脆弱。在此階段，新生兒需要完成宮外生存所需的多種生理性調整[5]，如出生后1～2周開放的卵圓孔關閉，動脈血流通過的方向發生改變，直至導管最后關閉。如果是早產兒，患透明膜或感染性疾病的新生兒，這種過渡的循環可能持續到出生許多周以后，這將使藥物的代謝方式發生改變。

3.2.1 新生兒生理特點對藥物吸收、分布、代謝、清除的影響 新生兒出生時胃液pH為6～8，但出生24～48 h內下降為2～3[6]，影響藥物電離、消化道內穩定性和吸收；新生兒出生時腸道通透性高，7 d內逐漸降低[7]，胃排空、腸轉運時間、腸道代謝酶水平、內臟血流量及腸道菌群水平等明顯差異影響了新生兒的藥物吸收。

新生兒出生時細胞內液占體重33%，至4月齡時則升至37%，藥物分布可使血藥濃度降低，與體液的濃度與細胞內、外液分布比例密切相關，由于新生兒血腦屏障尚未發育完全，中樞神經系統易受某些藥物的影響。

藥物代謝主要通過肝臟代謝，新生兒肝臟占總體質量比例較大，肝血流量比大童及成人都高，故新生兒藥物清除率可能較高。據報道[8]新生兒肝內代謝酶與成人也有明顯的差異，如：成人中常見的亞型CYP3A4 mRNA，新生兒檢測不到，成人中檢測不到的CYP3A7在新生兒出生第1周迅速下降，CYP3A4表達水平逐漸增加，由于出生后酶始動的速度不同，新生兒藥代動力學個體差異很大，肝中代謝藥酶的變化，可能導致藥物途徑改變，影響肝臟對藥物的代謝。

腎的藥物排泄主要通過腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收，這些過程受到新生兒腎發育的影響，其中，腎小球濾過率影響最大。通常胎兒的腎單位數量在妊娠36周達成人水平，但其濾過率遠低于成人，新生兒出生時腎小球濾過率為10～15 mL·(min·m2)-1生后2～3周可升至20～30 mL·(min·m2)-1[9]，需要6個月左右腎小球和腎小管分泌達到全功能，其腎小球濾過率(GFR)約為13～100 mL·(min·1.73 m2)-1[8]，比如萬古霉素PK研究顯示，總清除率新生兒(<1個月)為1.14 mL·(min·kg)-1，嬰兒(1-12個月)1.91 mL·(min·kg)-1，兒童(>1歲，平均5.8歲)3.17 mL·(min·kg)-1，成人0.92 mL·(min·kg)-1[10-11]，故藥物清除率不同的年齡段，具有各自不同的特點。另外腎小管轉運體的發育變化、尿液的pH均影響藥物的重吸收。

發育變化是新生兒藥代動力學重大影響因素，藥物的分布、代謝及排泄與大齡兒童及成人的存在較大的差異，影響新生兒體內的血藥濃度，從而介導不良反應的發生。

3.2.2 新生兒生理特點對藥效學的影響 新生兒成長過程中細胞外的水分明顯減少，親水性藥物表現出更大的VD和較低的血藥濃度；但新生兒又含有較高的體脂含量，可引起高脂溶性藥表觀分布容積的增加；新生兒血腦屏障發育未全，中樞神經系統易受某些藥物的影響。藥物與血漿蛋白的結合取決于所結合的蛋白的濃度、藥物與蛋白結合的親和力、結合部位的數目、有關病理生理情況或可以改變藥物與蛋白質相互作用的物質(外源性或內源性的)[12]。新生兒血漿蛋白總量低；未酯化的脂肪酸較高，它可與白蛋白產生可逆性結合；新生兒膽紅素與白蛋白呈非共價鍵性，易于可逆的結合，其新生兒期膽紅素是變化的過程，新生兒與成人的血漿蛋白結合特性有所不同，因而游離藥物濃度與新生兒的生理狀態密切相關，可影響藥物治療的療效和安全。

3.2.3 疾病對藥物處置的影響 新生兒的疾病起源于宮內、產時或產后即時，可由基因突變、染色體畸變、獲得性疾患和損傷造成的，先天畸形是死產和新生兒死亡的主要原因，它可引起急性疾病，包括代謝性疾病和長期患病。窒息、透明膜性疾病、壞死性結腸炎、敗血癥和出血可能嚴重損傷腎灌注[13]。疾病狀態對藥物的處置影響很大，這些影響可來自機體的理化狀態和特殊器官功能的改變。對新生兒患者的藥物治療，既要關注日齡對器官發育成熟的影響，還需要關注患兒疾病生理、病理的相互作用。

3.3 臨床用藥對新生兒產生不良反應的影響

3.3.1 用藥原因對ADR的影響 據估計2017年有630萬名15歲以下兒童死亡，其中250萬名兒童在出生后第一個月內死亡，雖然營養因素對5歲以下兒童死亡的貢獻率達到約45%，但新生兒死亡的主要原因仍然是肺炎、腹瀉及瘧疾等感染性疾病[14]。由表3可以看出，我院新生兒用藥原因主要為感染性疾病，如新生兒肺炎、新生兒敗血癥，支氣管炎、新生兒腸炎等感染性疾病與世界衛生組織統計結果相一致。當機體處于感染狀態下，患兒體內各種炎癥因子如IL-2、IL-6等明顯增高，炎性因子的增高是造成ADR發生的重要因素[15]。

3.3.2 用藥品種對ADR的影響 抗菌藥物的影響：94例新生兒用藥品種前十位中，其中9個品種為抗菌藥物，僅1個屬電解質、酸堿平衡及營養類藥物。表3可以看出，新生兒用藥原因主要為感染類疾病，盡管因為母體IGE可通過胎盤，使新生兒具有一定的被動免疫，新生兒仍然是各種感染的易感人群，故抗菌藥物的使用頻率明顯高于其他類藥物。新生兒抗菌藥物使用范圍窄，如氯霉素可引起新生兒灰嬰綜合征，禁止使用；氨基糖苷類抗菌藥物具有耳腎毒性；喹諾酮類對軟骨有損害；四環素類藥物可引起牙齒、骨骼發育不良，牙齒黃染；磺胺類及呋喃類抗菌藥物，新生兒紅細胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而引起溶血性貧血，所以多種抗菌藥物受限，應權衡利弊選擇使用。β-內酰胺類抗菌藥物，安全有效，毒副作用小，成為新生兒感染性疾病首選抗菌藥物，也是β-內酰胺類抗菌藥物導致不良反應較多的原因之一。抗菌藥物的治療劑量通常是由高峰血藥濃度所確定，許多因素可以影響血濃度的達峰時間，包括抗菌藥物種類、劑型、給藥途徑、注射速度及所用輸液泵的類型等。新生兒相同日齡的患兒體重差別較大，不同的日齡患兒生理狀態個體各有不同，新生兒個體之間和同一個體對抗菌藥物的治療反應也存在差異，再加上臨床用藥資料有限，對體內血藥濃度影響因素較多，不易掌控，極易導致不良反應的發生，據報道兒童藥品不良反應發生率平均達到12.9%，新生兒高達24.4%，為成人的2倍和4倍[16]。在臨床應用中，不同個體應用固定給藥方案往往會產生療效差異及不良反應，尤其是新生兒人群中，加大劑量常導致不良反應，而劑量不足又會導致耐藥乃至治療失敗，加強抗菌藥物血藥濃度監測及制定最佳給藥方案，可提高臨床治療效果并減少耐藥菌的出現[17]。合理應用抗菌藥物是提高療效，降低藥品不良反應發生率及減少或延緩細菌耐藥發生的關鍵。

電解質藥物影響：新生兒具有獨特的生理特點，身體的各個器官都尚未發育完善，且發生著巨大的變化，代謝功能也不健全，故對影響水鹽代謝酸堿平衡的藥物非常敏感，應嚴格控制補液量與靜脈滴注的速度。

3.3.3 用藥途徑對ADR的影響 新生兒吞咽功能較兒童及成人差，胃酸分泌很少，胃排空時間長，腸蠕動不規則，影響藥物的吸收，故口服給藥盡管簡便，對新生兒不太適宜；新生兒肌肉組織和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，肌內纖維軟弱，血流變化大，易在局部產生蓄積，導致藥物釋放緩慢，故肌內或皮下給藥很難準確計算吸收量，不推薦肌肉注射或皮下給藥；直腸給藥方便、安全、吸收快、起效快，盡管推薦使用，但由于品種受限，未得到廣泛使用；靜脈給藥可將藥物直接進入血液，不經肝臟首過效應，血藥濃度較高，最大程度地發揮治療作用，故是新生兒最常選擇的用藥途徑，我院94例新生兒不良反應病例中，靜脈給藥途徑占90.42%。與新生兒靜脈用藥為主的治療方式密切相關。由于靜脈給藥作用直接而強烈，受靜脈注射液的穩定性、pH值、滲透壓、殘存微粒、內毒素等及輸液器材質量、輸液速度、輸液環境等諸多因素的影響，故易發生藥品不良反應。

3.3.4 超說明書用藥對ADR的影響 對38種發生新生兒不良反應的藥品品種進行統計分析可知：使用藥物中僅8種藥物說明書明確具有新生兒用藥的用法用量，其余30種中7個有嬰兒的用法用量，13個有兒童用藥的用法用量，10個品種完全沒有兒童用法用量，均可判定為超人群超說明書用藥。兒科治療尤其是新生兒治療經常出現超說明書使用藥物增加了治療無效或發生不良反應的風險，合理的兒童用藥特別是在新生兒到幼兒期間，達到安全和有效的暴露，需要對影響藥物的藥代動力學(PK)發育過程中的生理變化有一個全面的認知，但兒童(尤其是嬰幼兒)藥代動力學信息嚴重匱乏，導致兒童用藥存在巨大的潛在風險[18]。寇晨等[17]研究表明：新生兒個體差異較大，不同胎齡、不同體重的新生兒拉氧頭孢藥代動力學過程不盡相同，但拉氧頭孢的清除率主要影響因素是當日體重與校正胎齡，同時還是影響該藥分布容積主要影響因素。新生兒用藥數據缺乏，尤其是新生兒藥代動力學數據的缺乏是目前新生兒治療缺乏科學性的根本原因。

10%葡萄糖酸鈣注射液是糾正新生兒低鈣血癥最常用的方法。本次統計我院葡萄糖酸鈣注射液引起新生兒ADR共4例，均用于低鈣血癥，符合說明書的適應證用藥。鈣可以維持神經肌肉正常興奮，促進神經末梢分泌乙酰膽堿，血鈣降低時可出現神經肌肉興奮性升高，發生抽搐，血鈣過高，則興奮性降低，出現軟弱無力等。葡萄糖酸鈣說明書不良反應項下示：注射過快，可產生心律失常，甚至心跳停止、惡心、嘔吐等。血鈣過高可致皮膚毛細血管擴張，血流量增加，全身發熱出現發紺；可興奮心肌，產生心律失常，引起血壓下降、呼吸減慢，甚至出現心跳呼吸停止；鈣劑滲入皮下組織間隙后產生很強的刺激，出現注射部位皮膚發紅、皮疹和疼痛，甚至脫皮和組織壞死[19]。10%葡萄糖酸鈣注射液說明書用法用量項下示：小兒用于低鈣血癥，按體重25 mg·kg-1緩慢注射。由于葡萄糖酸鈣注射液說明書無明確新生兒劑量，只能按小兒劑量給藥，據表6可以看出：4例ADR葡萄糖酸鈣使用劑量均明顯偏大，是說明書用法用量的6～8倍，屬于超大劑量超說明書用藥，大劑量葡萄糖酸鈣注射液迅速進入血管，引起嚴重的不良反應。

4 減少新生兒藥品不良反應的對策

4.1 藥物在新生兒中的代謝不同于兒童及成人，早產兒、和足月兒也有較大的區別，安全有效用藥的基礎，來自于藥物的藥代動力學數據。相對于成人可招募藥代動力學志愿者，由于新生兒血容量低，常限制采血量以減少PK研究的風險。新生兒藥代動力學研究面臨巨大的挑戰，管理部門可通過鼓勵群體PK建模、干斑采樣、機會性采樣和非血源基質策略，促進新生兒藥代動力學研究，補充完善藥品說明書相關信息，為新生兒安全用藥提供依據。

4.2 醫生開具處方以國家處方集為依據。《英國國家處方集(兒童卷)》有電子版和紙質版，電子版每月更新，紙質版每年更新一次。兒童處方集包含針對所有年齡段的兒童處方，從新生兒到青少年不僅提供常規處方，也提供超說明書用藥處方，且表明那些適應證已獲得政府許可[20],建議我們國家對處方集尤其是兒童卷定期進行更新修訂，使臨床可及時獲得新的兒童(尤其是新生兒)用藥信息，以達到安全、合理用藥的目的。

4.3 合理用藥是減少藥品不良反應的有效措施，規范制定包括給藥途徑、給藥劑量、給藥時間和療程長短等用藥方案，盡量嚴格按藥品說明書規范用藥，新生兒個體差異大，臨床醫師應根據患兒日齡、體重等因素，綜合考慮其生理、病理因素靜脈給藥時應嚴格計算新生兒輸液液體量，做到個體化給藥。超說明書用藥存在較大的潛在用藥風險，正確的適應證給藥，正確的給藥劑量，條件允許的情況下進行血藥濃度監測，可有效減少ADR的發生風險。

4.4 醫療機構應加強用藥安全培訓，將相關安全用藥信息及時傳遞給臨床醫師、藥師，醫護人員與藥師，各科室聯合報道潛在、新的ADR，加強對新生兒藥品不良反應監測，積累臨床用藥經驗，降低新生兒ADR的發生率。

4.5 目前我國兒童用藥嚴重匱乏，據肖瑛等[22]報道：1 132份樣品說明書，兒童專用藥品僅有35種(占3.09%)，新生兒專用藥品少之又少。兒童使用成人藥物存在安全隱患，鑒于我們現有兒童藥品情況，國家出臺了一系列政策，鼓勵兒童(包括新生兒)用藥產品的研發生產，從源頭上降低兒童(尤其是新生兒)藥品不良反應的發生率。

4.6 加強上市后評價與監測，健全兒童藥物不良反應監測。建議國家藥品不良反應監測中心及時、不定期發布《藥品不良反應信息通報》，反饋某些藥品可能對兒童存在的安全隱患信息，對兒童(包括新生兒)的用藥安全，具有重要意義。