重視藥物性肝損傷的臨床研究

陳國鳳 紀 冬

近20多年來，由于我國人民生活水平提高、衛生條件改善，以及疫苗接種、乙肝母嬰阻斷等工作成效顯著，各種病毒性肝炎的感染率及發生率已經呈明顯下降趨勢，同時隨著大量新藥上市，藥物性肝損害在肝病中所占比例有明f顯升高傾向，必須引起足夠重視。

一、藥物性肝損傷的發病概況

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)臨床表現沒有特異性，診斷是排他性的，難以確診，因此其發生率容易被低估。Shen等研究表明，中國大陸DILI發生率為每年23.8/10萬，該數據是根據全國66個研究中心住院的DILI患者人數推算出來的，筆者認為實際DILI發生率應該高于該數值。住院肝病患者中DILI的占比呈上升趨勢，付懿銘等[2]回顧性研究分析了2007～2016年10年間共21382例住院患者經肝活檢證實診斷DILI的病例，結果顯示DILI的占比從7.4%(110/1493)升高到21.4% (413/1927)，詳見圖1，10年間上升近3倍，成為第二大致肝病因素(表1)。多個研究均提示在我國中藥是引起DILI 的主要原因[1～4]。

圖1 2007～2016年21382例住院患者肝病構成譜

對急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因學研究表明，DILI是美國、歐洲和日本ALF的主要致病原因。美國約11%的ALF是特異質型DILI引起的，而傳統的膳食補充劑是亞洲DILI的主要致病因子。

表1 21382例住院肝病患者的病因構成

我國醫藥相關人員和公眾對藥物安全問題和DILI的認知不足，傳統中藥(traditional Chinese medicine, TCM)、天然藥(natural medicine, NM)、保健品(health products, HP)、膳食補充劑(dietary supplement, DS)等應用較為隨意， DILI發生率有逐年升高趨勢[5～7]。

二、藥物性肝損傷的診斷

1.DILI定義：由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、TCM、NM、HP、DS及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。

2.DILI診斷：患者有用藥史，出現肝損害，并且二者是因果關系，是診斷DILI的基礎。同時需要排除其他原因導致的肝損傷，包括病毒、酒精、自身免疫、遺傳和代謝性疾病、血吸蟲、膽結石、肝臟血液循環障礙等導致的肝損傷。RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量化評分系統(表2)根據藥物與肝損傷的因果關系評分，并按評分結果將DILI診斷的可能性分為5級[8]:>8分：極可能(highly probable); 6～8分很可能(probable);3～5分可能(possible);1～2分不太可能(unlikely);≤0分可排除(excluded)。

表2 RUCAM簡化評分系統

RUCAM量表目前雖然廣泛應用，但還不能完全準確診斷DILI，尤其是在用藥史不詳時，需要肝組織活檢病理進行確診。藤光菊等[2]報道的418例藥物性肝損傷患者中有186例(44.5%)是經肝病理活檢明確診斷。我國2015年DILI指南也推薦使用RUCAM進行評分診斷。下列情況時均應使用RUCAM量表進行評分：①ALT≥5ULN；②ALT≥3ULN，伴TBIil≥2ULN或INR>1.5；③ALT≥3ULN，繼續用藥期間ALT持續不降(≥1周)；④ALT≥3ULN，伴有乏力、納減等癥狀，和(或)伴有外周血嗜酸性粒細胞計數>5%[9]。病理診斷雖然有助于明確診斷，其操作相對簡單，安全性較好，但是畢竟是有創操作，而且有出血風險，需要患者知情同意，患者接受度不高。因此耐心、細致詢問病史，尤其是用藥史對于臨床診斷DILI是非常重要的，有些患者服用非處方藥、保健品、偏方等非常隨意，醫生詢問病史時很多患者堅決否認用藥史，但肝穿刺病理報告提示為藥物性肝損傷后，再反復詢問用藥情況，往往能提供有診斷價值的用藥信息，因此，有經驗、負責任的醫生對藥物性肝損傷診斷率更高、結果更可靠。肝組織病理活檢對確診至關重要。

3.DILI臨床分型:臨床常用的分型模式是按照損傷靶細胞類型進行分型，傳統分型方法將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，近年來發現肝小靜脈閉塞病(hepaatic veno-occlusive disease，HVOD)是獨立于以上3種類型的疾病，臨床上進展迅速，可很快出現門靜脈高壓、腹腔積液等表現，因此命名為第4種DILI，為肝血管損傷型。

肝細胞損傷型DILI的臨床及病理特征與病毒性肝炎相似，ALT≥3ULN，且R≥5; 膽汁淤積型DILI臨床表現為黃疸、皮膚瘙癢，血清中梗阻酶升高，病理表現為毛細膽管型膽汁淤積，AKP≥2ULN，且R≤2；混合型DILI的臨床和病理表現介于以上兩種類型之間，ALT≥3×ULN，AKP≥2×ULN，且2

大多數DILI臨床表現為急性過程，停藥1～2個月可以恢復正常，少數患者(約占10%～15%)肝損傷嚴重，可進展為肝衰竭，需要肝移植挽救生命。亦有部分患者病情遷延不愈，病程超過6個月，臨床診斷為慢性DILI。2019年EASL藥物性肝損傷指南指出，如果DILI發病1個月后，TBIL和ALP仍持續性升高，應作為慢性DILI的標志。大多數慢性DILI臨床表現不典型，肝功能正常輕度損傷，但肝纖維化持續進展，容易漏診誤診，而且在病程中常存在多次、多種藥物疊加反復DILI，延誤診斷治療造成病情加重，發展成肝硬化或慢性肝衰竭。國外報道膽汁淤積型或混合型DILI更易發展為慢性DILI[12]。

三、藥物性肝損傷發病因素及致病機制

全球已知1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，在我國中草藥占DILI的第一位，其次為抗微生物藥物(抗結核、抗生素等)、非甾體類抗炎藥物及膳食補充劑等，近年來用于治療多種惡性腫瘤的免疫檢查點抑制劑可誘導免疫相關的肝損害，CTLA-4抑制劑(ipilimumab)比肝毒性更大，且二者聯合治療具有更大的風險。我國已批準PD-1/PD-L1抑制劑上市，隨著臨床應用病例數的增加，由該類藥物導致的DILI必然呈增多趨勢，臨床醫生應該提高防范意識。

DILI臨床表現多種多樣，不同藥物可導致相同類型DILI，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，某些藥物單獨使用是安全的或者只是輕微肝損傷，但與其他藥物聯合使用則發生藥物-藥物相互作用，可能導致嚴重肝損傷甚至肝衰竭。DILI發病機制復雜，主要分為直接肝毒性及特異質肝毒性、線粒體損傷、炎性反應等，也可以是多重損傷綜合作用的結果[13～15]。

1.直接肝毒性：是藥物本身或其代謝產物直接導致肝損傷，也稱固有型損傷。藥物的直接肝毒性導致的DILI病情嚴重程度與用藥劑量呈正相關，潛伏期短、首次用藥后最短5天就可以有納差、惡心、尿黃等肝炎表現，藥物說明書中應該有肝損傷發生率相關提示，因此具有可預測性，也可以用動物模型模擬。應用DILI發生率較高的藥物應該按說明書提示定期檢測肝功能。很多家庭常備的非甾體類抗炎藥，如對乙酰氨基酚(paracetamol)就是直接肝損傷藥物，正常劑量服用是比較安全的，但長期、大量服用時，產生過多的肝臟毒性物質N-乙酰苯醌亞胺，超過了肝臟的解毒能力，與肝細胞大分子結合，造成肝細胞壞死，嚴重者可導致肝衰竭。

2.特異質肝毒性：特異質型DILI是特異免疫反應相關的肝損傷，也稱間接性肝損傷。其臨床表現多樣化，與用藥劑量、時間關系不明確，具有不可預測性，動物實驗難以復制。抗微生物藥物阿莫西林/克拉維酸、異煙肼、環丙沙星等，抗腫瘤靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)等可引起特異質型DILI[16～20]。隨著藥物分子生物學研究深入，某些致病機制不詳的DILI也有了分子水平的新發現。比如近年來對中藥何首烏導致肝損傷的病例報告增多，但其發病機制不清楚。Li等采用完整證據鏈法研究，證明何首烏導致DILI與機體因素特別是免疫相關遺傳差異有關，是由于HLA-B*35:01基因多態性決定的，人群中可引起DILI的僅占少數，是特異質反應型。今后有望通過基因多態性的常規檢測，預測何首烏的特異質性DILI。特異質DILI是導致肝衰竭的重要原因，希望有更多的遺傳易感性、HLA基因多態性研究，使得特異質DILI也可以準確預測，真正達到精準治療。

3.線粒體損傷和炎性反應：機體細胞能量代謝所需要的能量主要是由線粒體提供的，大劑量的對乙酰氨基酚及其代謝產物N-乙酰苯醌亞胺可以抑制線粒體ATP酶活性，降低肝臟線粒體酶流動性，從而引起肝損傷。Lucena等研究發現，SOD2和GPX1的基因多態性與DILI發生相關，攜帶SOD2 Ala/Ala和GPX1 Leu/Leu基因者更易患膽汁淤積型/混合型DILI。Antoniades等研究發現對乙酰氨基酚濃度過高時，肝細胞自噬功能明顯下降，分泌型白細胞蛋白酶抑制劑通過調節單核細胞、巨噬細胞功能，成為急性藥物性肝衰竭發生過程中的關鍵炎性介質。

4.多種因素協同作用：近年來由于耐藥結核菌越來越多，治療結核病常通常是三、四種抗結核藥物聯合使用，明顯增加了DILI發生的風險。如果患者有肝臟基礎疾病，將會使DILI發生率進一步升高。雷建平等報道，有肝臟基礎疾病者，抗結核治療過程中DILI發生率遠高于無基礎肝病者(40.4% vs 12.3%)；有慢性HBV感染者DILI發生率高達58.5%。細胞色素P450酶CYP2E1基因c1/c1型是誘導抗結核藥發生DILI的危險因素，且合并慢速乙?；牡阴＾D移酶2基因型時DILI的發生率更高[21]。

四、藥物性肝損傷的治療和預后

大多數DILI呈急性肝損傷病程，及時停用引起肝損傷的藥物肝功能可很快恢復，預后良好。少數肝細胞損傷為主的特異質型藥物肝損傷患者病情進展快，可發生急性肝衰竭，需要肝移植挽救生命。慢性DILI患者，由于臨床表現隱匿，病程中可重疊多次肝損傷最終導致疾病進展為失代償期肝硬化。

DILI缺乏特效治療。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是美國食品藥品監督管理局(FDA)、美國肝病學會(AASLD)、美國胃腸病學會(ACG)唯一推薦的治療對乙酰氨基酚、毒蕈類中毒的解毒藥物，在病程早期使用有較好效果。我國2015年版《藥物性肝損傷診治指南》建議甘草酸制劑、雙環醇、水飛薊素、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等可以根據藥物使用說明書適應證使用，但不推薦兩種以上保肝抗炎藥物聯合使用。

糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，僅建議用于超敏或自身免疫征象明顯的藥物性肝損傷，且病情好轉后應盡早停藥[9,22]。

綜上所述，大多數DILI是可防可治的。首先應加強DILI的預防,加大對DILI的監管力度，提高對DILI的認識，扭轉公眾對保健品、食品添加劑、中草藥無毒、無不良反應的錯誤認識。其次，加強臨床用藥安全的培訓，做到早發現、早診斷、早治療。同時，應建立臨床與基礎科研合作機制，對DILI的生物學標記、藥物易感基因、臨床治療方案等進行研究，相信在不久的將來，將取得更多適用于指導安全用藥的新成果，使得DILI的發生率更低，治療效果更好[23，24]。