參松養心膠囊聯合美托洛爾治療老年冠心病心律失常的Meta分析

王鳳媛 黃從新

近年來，心血管疾病的病死率一直居于首位，患病率及病死率也處于持續上升的趨勢[1]。在心血管疾病中，高血壓、冠心病、心律失常三大疾病占有很高的比例。由于冠心病好發于老年人群，且會引起心律失常、心乳頭肌壞死、梗死后綜合征等一系列并發癥，所以我國居民冠心病的病死率不斷增加。其中，心律失常可發生在冠心病的任何階段，是影響患者預后和增加病死率的重要因素之一[2, 3]。因此，對冠心病患者進行抗心律失常治療尤為重要。但是，長期服用抗心律失常藥物給患者帶來許多不良反應，例如，不同程度的肝腎損害、胃腸道疾病、甲狀腺功能降低以及可能引起其他類型心律失常的發生等，這些不良反應會損傷患者其他臟器功能[4]。近年來有研究發現參松養心膠囊(一種成分明確的中成藥)具有強心、擴冠、心肌再灌注的良好藥效以及抗心律失常療效，并且不良反應小、價格成本低廉。胡昊等[5]研究表明，參松養心膠囊有明顯的抗心律失常作用并且效果較部分西藥顯著，就此參松養心膠囊聯合美托洛爾為治療心律失常開辟新的方向，為評估此用藥方案的有效性及藥物的不良反應，筆者對參松養心膠囊聯合美托洛爾治療老年冠心病心律失常進行Meta分析。

對象與方法

1.檢索策略:計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMbase、PubMed、維普、萬方和中國知網，收集2018年10月前公開發表的相關文獻。中文檢索詞包括：參松養心膠囊、美托洛爾、冠心病、心律失常、室性期前收縮、房性期前收縮、心房顫動。英文檢索詞：shensongyangxin granule、metoprolol、coronary heart disease、arrhythmia、ventricular premature beat、atrial premature beats、atrial fibrillation。

2.納入標準：①研究類型：參松養心膠囊聯合美托洛爾與單用美托洛爾治療老年冠心病心律失常的RCT(隨機對照試驗)；②研究對象：明確診斷為冠心病心律失常的老年患者(年齡均>60歲)，比較兩組患者的性別、病程等資料，基線差異無統計學意義；③分組方法：隨機分組；④干預措施：在常規治療基礎上，對照組給予美托洛爾，聯合用藥組給予參松養心膠囊與美托洛爾，隨訪時間不小于4周;⑤結局指標：以臨床總有效率為主要指標，次要指標可包含心律失常的次數、心肌缺血的次數和總時間、BNP水平、不良反應等。

3.排除標準：①重復發表；②非隨機對照實驗；③未提供充分的數據；④年齡不符合要求；⑤樣本量<20。

4.研究提取和質量評價：根據納排標準，由研究員獨立對查閱所得文獻進行評估及交叉核對，剔除不符合的文獻。質量評價：采用Cochrane風險偏倚評估工具，偏倚風險分為選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚，風險評價分為高風險、低風險及風險不確定。

5.統計學方法：使用RevMan5.3軟件(Cochrane協作網提供)進行Meta分析。異質性分析(卡方檢驗)：若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，采用固定效應模型；否則采用隨機效應模型。若存在很大異質性，進行亞組分析。分析指標為二分類變量時采用比值比(OR)，連續性變量時用均數差(MD)或標準均數差(SMD)，各效應量均給出95%可信區間(CI)。同時,采用漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。

結 果

1.納入研究文獻一般情況:根據關鍵詞共檢出文獻490篇，剔重后快速瀏覽文題和摘要進行初篩。仔細閱讀全文后，排除受試者年齡小于60歲及檢測指標明顯不一致的文獻，最終納入合格文獻有12篇，文獻篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.臨床總有效率:12項研究均報道聯合用藥對臨床癥狀的改善情況，n=1044，各研究間無異質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示聯合用藥組治療老年冠心病心律失常的臨床總有效率高于對照組(OR=4.07,95%CI:2.83～5.85)，差異有統計學意義(P=0.000),詳見圖2。

表1 納入研究的基本信息

T.聯合用藥組;C.對照組；干預措施：S.參松養心膠囊；M.美托洛爾；結局指標：①臨床總療效；②心肌缺血次數；③心肌缺血總時間；④BNP水平檢測；⑤不良反應；⑥房性期前收縮次數；⑦室性期前收縮次數；⑧房室交界性期前收縮次數；⑨短暫性心房顫動

圖2 臨床總有效率比較

3.心肌缺血次數及總時間

(1)心肌缺血次數：共5個研究報道聯合用藥組與對照組改善心肌缺血的情況，n=458，各研究間存在很大異質性(P=0.000，I2=91%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果為MD=-3.37,95%CI(-3.72～-3.01)，差異有統計學意義(P=0.000)，結果顯示聯合用藥組改善老年冠心病心肌缺血次數較對照組效果顯著，詳見圖3。由于5項研究之間存在很大的異質性，但是納入心肌缺血次數指標的文獻數量較少，無法進行亞組分析。

圖3 心肌缺血次數比較

(2)心肌缺血總時間：共6個研究報道聯合用藥組和對照組改善心肌缺血時間的情況，n=538，各研究間存在很大異質性(P=0.000，I2=89%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果為MD=-5.55,95%CI：-6.95～-4.14，差異有統計學意義(P=0.000)，提示聯合用藥組改善老年冠心病心肌缺血總時間較對照組效果顯著，詳見圖4。根據明顯異質性進行回顧性研究，發現6項研究中存在方法學的差異，其中2項監測心肌缺血總時間的方法未說明，而其余4項使用24h動態心電圖監測，因此，根據監測心肌缺血方法的差異進行亞組分析(采用固定效應模型)，發現兩個亞組分不存在有異質性(4項研究組P=0.62，I2=0%，2項研究組P=0.81，I2=0%)。

圖4 心肌缺血總時間比較

4.BNP水平:共7個研究報道聯合用藥組和對照組改善患者BNP水平的情況，n=670，分析結果(隨機效應模型)為MD=-56.78,95%CI：-67.24～-46.33，差異有統計學意義(P=0.000)，結果顯示聯合用藥組降低BNP水平優于對照組，詳見圖5。但是研究之間存在異質性(P=0.001，I2=74%)，通過回顧性分析，發現其中一項研究美托洛爾使用劑量遠高于其他研究用藥劑量，根據美托洛爾的用藥劑量的差異進行亞組分析(固定效應模型)，發現其余6項研究Meta分析結果顯示(P=0.91，I2=0%)，提示6項研究無異質性。

圖5 BNP水平的比較

5.心律失常期前收縮發生次數

(1)室性期前收縮發生次數：4項研究報道聯合用藥組和對照組改善患者室性期前收縮的情況，n=384，各研究間存在很大的異質性(P=0.000，I2=100%)，采用隨機效應模型分析。分析結果為MD=-790.52,95%CI：-1860.48～279.43，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見圖6。

圖6 室性期前收縮次數比較

(2)房性期前收縮發生次數：共3項研究報道聯合用藥組和對照組改善房性期前收縮的情況，n=314，各研究間無異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型。分析結果為MD=-498.45,95%CI：-504.23～-492.68，差異有統計學意義(P=0.000)，聯合用藥組減少老年冠心病房性期前收縮次數優于對照組，詳見圖7。

圖7 房性期前收縮次數比較

(3)房室交界性期前收縮次數：共3項報道聯合用藥組和對照組改善房室交界性期前收縮的情況，n=314，各研究間無異質性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應模型。分析結果為MD=-74.65,95%CI：-78.56～-70.75，差異有統計學意義(P=0.000)，聯合用藥組減少老年冠心病房室交界性期前收縮次數優于對照組，詳見圖8。

圖8 房室交界性期前收縮次數比較

6.短暫性心房顫動發生次數:共有3項研究報道治療組和對照組治療后改善短暫性心房顫動的情況，n=314，各研究間無異質性(P=0.23，I2=32%)，采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，MD=-48.57,95%CI：-50.56～-46.58，差異有統計學意義(P=0.000)，聯合用藥組減少心房顫動發生次數優于對照組，詳見圖9。

圖9 短暫性心房顫動發生次數比較

7.不良反應發生率

(1)總體情況：共5項研究報道單用美托洛爾和聯合用藥后的不良反應，兩組均有低血壓、竇性心動過緩、厭食、頭暈乏力、胃腸道反應等不良反應，先對藥物引起總的不良反應進行Meta分析，n=436，各研究間無統計學異質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型。分析結果為MD=0.59,95%CI：0.30～1.14，差異無統計學意義(P=0.11)，聯合用藥組沒有增加或者降低藥物的不良反應，詳見圖10。

圖10 不良反應的比較

(2)引起低血壓不良反應的發生次數：共4項研究納入Meta分析，n=386，各研究間無異質性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型。OR=0.43,95%CI:0.13～1.41，提示兩組用藥引起患者低血壓不良反應的比較,差異無統計學意義(P=0.16)，詳見圖11。

圖11 不良反應低血壓發生次數的比較

(3)引起厭食不良反應的發生次數:共4項研究納入Meta分析，n=386，各研究間無異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型。分析結果為OR=2.00,95%CI：0.49～8.13，兩組用藥引起患者厭食的比較，差異無統計學意義(P=0.33)，詳見圖12。

圖12 不良反應厭食發生次數的比較

8.研究質量評估：所有的試驗都提到了“隨機化”，但只有4個試驗報告了序列生成的詳細方法(3項隨機數表和一項病床號)。漏斗圖分析見圖13、圖14，分配隱藏及施盲等情況沒有文獻提到，詳見圖15、圖16。

討 論

抗心律失常藥物在臨床上分為4類：心律平、利多卡因等Ⅰ類藥物是快鈉通道阻滯劑，容易引起視覺、神經系統及其他類型心律失常等不良反應，臨床上應用較少；美托洛爾等Ⅱ類藥物是β受體阻滯劑,是臨床上最常用的抗心律失常藥物；胺碘酮等Ⅲ類藥物是鉀通道抑制劑，但是胺碘酮可引起嚴重的心外毒性肺纖維化；維拉帕米等Ⅳ類藥物是慢鈣通道抑制劑，偶有肝毒性并不能與地高辛等藥物聯合使用[19]。雖然美托洛爾是常用的抗心律失常藥物，但是對心率較慢、心力衰竭、血壓較低的患者不能使用，對于Ⅱ度以上的房室傳導阻滯患者禁用。近期研究顯示參松養心膠囊具有抗心律失常療效,其機制與抑制心肌重構、抗心肌纖維化、調控心肌電生理、改善心臟自主神經功能、改善心臟前后負荷等密切相關。本研究表明，聯合用藥可明顯提高臨床總有效率，減少心律失常發作次數及降低患者BNP水平等，且不增加藥物的不良反應，但是對室性期前收縮次數的改善尚不能明確，需要更大的樣本進行分析[5]。由于本研究所納入研究的疾病狀態、藥物劑量及制藥公司不完全統一，在一定程度上影響結局指標，而且納入文獻的均未指出具體盲法、分配隱藏和隨訪丟失等情況，直接影響到系統評價的可靠性，故尚需更多多中心、雙盲、雙模擬RCT進一步論證，為臨床提供更可靠的依據。綜上所述，參松養心膠囊聯合美托洛爾治療老年冠心病心律失常效果更顯著，且不會增加藥物不良反應，但對于是否需要終生用藥及能否降低藥物不良反應需要進一步研究。

圖13 臨床總有效率比較漏斗圖

圖14 不良反應比較漏斗圖

圖15 風險偏倚圖

圖16 風險偏倚總結圖