惡性淋巴瘤化療后合并足細胞內陷病一例報告

李娟，盧婉君，龔書豪，王纓

足細胞內陷病（PIG）是2008年由Joh等［1］提出的一種新型腎小球疾病，由于其特征性的病理改變而引起了廣泛關注，主要表現為基底膜不規則增厚，基底膜內的微球和微管及足細胞內陷。目前針對此病的相關臨床病例報道尚少見，且由于其臨床和組織學特征上存在異質性，PIG的發病機制仍不明確。本文報告1例惡性淋巴瘤化療后合并PIG，通過分析該病例及查閱足細胞內陷性腎小球病的相關臨床病例報道，探討PIG的發病機制。

1 病例報告

患者 女，46歲。主因蛋白尿陽性6年余，加重3個月余，于2018年10月15日就診于南昌大學第一附屬醫院。2009年9月4日患者在江西省人民醫院診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤，進行了8個周期化療（R-CHOP方案：美羅華500 mg+吡柔比星50 mg+長春新堿1.5 mg+環磷酰胺0.6 g+強的松100 mg），訴病情控制可。2012年8月5日患者因淋巴瘤在江西省人民醫院住院化療，查尿檢發現蛋白尿陽性（具體不詳），腎功能無異常，無特殊不適，故未予重視及治療。2018年7月2日患者病情復發，于江西省人民醫院再次接受3個周期化療后發現蛋白尿較前加重，白蛋白明顯降低（具體不詳），故暫停化療方案2個月，于9月27日再次復查尿蛋白3+，10月2日查尿蛋白4+，白蛋白23.4 g/L，且出現雙下肢輕度凹陷性水腫，泡沫尿，感腹部不適，偶有腹脹，無胸悶氣促，無夜間陣發性呼吸困難，無肉眼血尿，無尿頻尿急等不適?；颊呒韧鶡o糖尿病、高血壓等病史，無遺傳性家族病史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓97/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性病容，輕度貧血貌，心、肺、腹查體未見異常，雙下肢輕度凹陷性水腫。故以“腎病綜合征”收入我院腎內科住院治療。入院后完善相關檢查。血常規：白細胞計數2.51×109/L，紅細胞3.73×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板計數191×109/L；小便常規：蛋白質3+；尿肌酐測定/尿蛋白定量（P/CR）：蛋白定量4 742 mg/L，尿總蛋白/尿肌酐5.31；尿免疫球蛋白G 1 205.92 mg/L，尿轉鐵蛋白487.87 mg/L；尿微量白蛋白6 478.10 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐 6 543.54 mg/g，尿α1-微球蛋白53.13 mg/L，尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶30.82 U/L；24 h尿蛋白定量6.78 g；血生化檢查：總蛋白46.5 g/L，白蛋白20.9 g/L，血清鐵2.9μmol/L，肌酐46.3 μmol/L，三酰甘油7.25μmol/L，總膽固醇7.40 μmol/L，鈣1.81 mmol/L；甲狀旁腺素26.73 ng/L；甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.29 pmol/L，游離甲狀腺素0.58 pmol/L，促甲狀腺激素13.600 mIU/L；補體C3 0.45 g/L，補體C4 0.19 g/L；抗核抗體核顆粒型陽性（+）；游離輕鏈檢測：游離κ輕鏈362.0 mg/L，游離λ輕鏈456.0 mg/L；血沉122 mm/1 h，人中性粒細胞明膠酶583.00μg/L；抗核抗體譜、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗腎小球基底膜（GBM）抗體、抗中性粒細胞胞質（ANCA）抗體、乙肝五項、人免疫缺陷病毒抗體測定（Anti-HIV）、風濕四項均未見異常；心電圖、心臟彩超未見明顯異常。

完善腎穿刺活檢病理檢查，光鏡：共15個腎小球，系膜細胞和基質彌漫性輕-中度增生，個別腎小球毛細血管壁缺血皺縮，1個大細胞性新月體形成，系膜區、基底膜下紅染均質物沉積，部分呈團塊狀沉積（圖1）。過碘酸六胺銀染色（PASM）示：腎小球上皮細胞空泡及顆粒變性，小灶狀萎縮。腎間質小灶狀淋巴單核細胞浸潤伴纖維化，散在紅染均質物沉積。小動脈管壁增厚，紅染均質物沉積（圖2）。免疫熒光檢查：共4個球，IgG（2+），IgA（+），IgM（+），C3（+），C1q（-），FRA（2+），沿毛細血管壁線性沉積。乙肝表面抗原（HbsAg,-），乙肝核心抗原（HbcAg，-）；免疫球蛋白κ（-），免疫球蛋白λ（-）；電鏡：鏡下檢測到1個腎小球，毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞聚集，毛細血管襻開放，壁層細胞空泡變性，基底膜彌漫性不規則增厚，厚度達2μm，基底膜內靠近上皮側可見大量大小不等的圓形膜性結構，足突彌漫性融合，系膜細胞和基質增生，基底膜內可見少量電子致密物沉積，腎小管上皮細胞空泡變性（圖3）。結合其病史及病檢結果，診斷為足細胞內陷性腎小球病合并惡性淋巴瘤化療后，治療上給予降尿蛋白、護腎、改善甲減、補鐵、調脂等對癥支持治療。經治療后患者尿蛋白程度較前緩解，水腫較前消退。出院后2個月隨訪，患者訴再次因蛋白尿及低白蛋白、低白細胞，暫停淋巴瘤化療方案。該患者存在淋巴瘤病史，需要長期化療控制病情，可因免疫功能異常導致各種繼發性感染及多臟器損傷，目前腎病反復出現尿蛋白，低白蛋白血癥，經我院治療后病情好轉但仍復發，其后繼續在當地醫院進行降低尿蛋白、護腎等相關對癥治療。

Fig.1 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(masson staining)圖1 活檢腎組織光鏡觀察（masson染色）

Fig.2 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(PASM staining，×100)圖2 活檢腎組織光鏡觀察（PASM染色，×100）

Fig.3 Electron microscopic observation of biopsy renal tissue圖3 活檢腎組織電鏡觀察

2 討論

對于PIG究竟是一種新的疾病實體，還是某種已知疾病短暫的形態學改變［2］，目前仍存爭議。同時世界衛生組織也未將PIG納入腎小球疾病的分類中。由于PIG在臨床和形態學上存在異質性，對于PIG的診斷主要依賴于腎臟病理活檢。日本在2008年提出的病理診斷標準［1］為：（1）光鏡下觀察到腎小球基底膜中的非嗜銀空泡。（2）電鏡下腎小球基底膜內50～150 nm的微球和/或微管，可能存在/不存在免疫復合物。而PIG的微粒結構主要分為兩類，一類是原發性足細胞胞漿內陷，另一類是GBM內超微結構，包括微球體和微管樣結構，類似足細胞微絨毛化的胞質突入到GBM內，前者在光鏡下可觀察到釘突樣結構，后者則對應表現為GBM內空泡樣結構［3］。目前國內外報道的PIG，大多合并自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征、類風濕關節炎、動脈炎等），腎臟活檢免疫熒光染色存在/不存在免疫球蛋白和補體沉積，電鏡下存在/不存在電子樣密度物質。

目前PIG的病因及發病機制尚不明確。根據對其病理形態的觀察，筆者考慮其病因可能包括3個方面：（1）免疫異常。其中補體通路的過度激活起著關鍵作用。Fujigaki等［4］采用免疫電鏡分析腎小球病變，發現在GBM的細胞外組織中存在補體C5-9b復合物和波形蛋白。故認為足細胞和基底膜的損傷可能是由于補體C5-9b復合物攻擊足細胞，從而導致了足細胞內陷和基底膜內的微粒結構。（2）足細胞損傷。表現為足突廣泛融合，微絨毛轉化和細胞質空泡化。Matsuo等［5］在電鏡下觀察到了微絨毛的形成和絲狀肌動蛋白的增加，故認為足細胞損傷打破了足細胞基質的生物合成和降解之間的平衡，進而導致PIG進展。（3）GBM的異常。Matthai等［6］研究認為GBM的異常在PIG的發病過程中可能起促進作用。本例患者在臨床表現上符合腎病綜合征的診斷，相關的化驗指標可以排除系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙肝病毒相關性腎炎等繼發性病因導致的腎病。結合既往存在彌漫大B細胞淋巴瘤和周期性化療病史，行腎活檢后病理上考慮足細胞內陷性腎小球病。深入分析該患者的病情，筆者推測該例PIG的發病可能與患者淋巴瘤化療后導致的免疫異常有關，且患者補體降低，輕鏈κ、λ水平升高，腎活檢組織免疫熒光下見IgG（2+）、IgA（+）、IgM（+）、C3（+），沿毛細血管壁線性沉積。這也提示可能存在補體通路的過度活化，這與Fujigaki等［4］的推測相符。該患者的腎組織在電鏡下可見足突的彌漫性融合，雖未觀察到微絨毛轉化及胞質空泡化，但同樣提示可能存在足細胞損傷。這也與Matsuo等［5］的推測相符。綜上，筆者推測本例PIG的發病可能與化療誘發的免疫異常及足細胞損傷有關，但具體的發病機制仍待進一步研究。