連續性血液凈化對嚴重膿毒癥患者血流動力學、炎癥因子及免疫功能的影響

朱長亮，龍潔

(1.空軍軍醫大學第二附屬醫院，陜西 西安 710038；2.西安國際醫學中心，陜西 西安 710100)

膿毒癥是一種全身炎癥反應綜合征，由各種微生物或非感染性侵襲因素所引起，作為危重病領域的一大難題，其患病率在全世界范圍內近年來均有不斷升高的趨勢。膿毒癥發病機制涉及諸多方面的因素，主要包括內皮細胞的損傷、炎癥因子的釋放、凝血系統的激活、免疫功能紊亂及內環境穩態的失衡等[1-2]。嚴重膿毒癥的預后更差，患者的病死率可高達30%～50%[3]。嚴重膿毒癥指在膿毒癥的基礎上，出現組織灌注缺乏或者器官功能障礙，臨床上對于該病需要進行積極治療。連續性血液凈化(continuous blood purification，CBP)是一組血液凈化方法的總稱，可以通過對流、彌散、吸附等多種機制將水分和溶質進行連續、緩慢地清除，可有效清除各種炎癥介質，糾正機體內環境紊亂，重建免疫平衡穩態；同時為靜脈營養等治療提供條件，現已成為危重病治療中不可或缺的技術[4]。本研究以嚴重膿毒癥患者為研究對象，觀察了CBP對患者血流動力學指標以及炎癥因子、免疫功能指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇空軍軍醫大學第二附屬醫院2017年1月至2019年1月收治的62例嚴重膿毒癥患者。納入標準：(1)年齡在≥18歲；(2)符合2001年國際膿毒癥定義會議制定的膿毒癥診斷標準[5]，并合并器官功能障礙；(3)近3個月未應用免疫抑制劑或免疫調節劑干預；(4)患者或患者對本研究知情。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病及器官狀態者；(2)妊娠期或者哺乳期女性；(3)精神異常者。將所有患者隨機分為觀察組(n=31)與對照組(n=31)，兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予常規治療，如應用抗生素、補液、維持水電解質平衡、早期營養支持及控制血糖等治療，以《拯救膿毒癥運動(SSC)2012 指南更新》[6]作為指導。觀察組患者在對照組的基礎上聯合應用CBP進行治療，具體方法：首先采用Seldinger技術穿刺股靜脈并留置血液透析導管，應用連續靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式；置換液為成品置換液(其中碳酸鹽濃度為35 mmol/L)，前稀釋，3～4 L/h；血流速度為200 mL/min，超濾量根據患者的出入量制定。低分子肝素抗凝，劑量個體化，對于有嚴重出血傾向的患者應用無肝素治療；每24 h更換1次濾器(如患者出現凝血立即更換濾器)。治療時間為72 h。

1.3 觀察指標

治療前及治療后72 h均抽取靜脈血，血清白細胞介素(IL-6)水平采用雙抗體夾心酶聯免疫分析法測定進行測定，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司；超敏C反應蛋白(hs-CRP)則采用免疫透射比濁法進行測定，試劑盒購自廣州市科方醫療器械有限公司；同時T淋巴細胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平采用流式細胞計數儀進行測定。比較兩組患者治療前后血流動力學指標的變化，包括心率(HR)、平均動脈壓(MAP)及全身血管阻力指數(SVRI)，記錄并比較兩組患者的28 d病死率。

1.4 統計學分析

使用SPSS19.0，分別采用t檢驗、χ2檢驗行均數及率的比較，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血清IL-6、hs-CRP水平的變化

治療前，血清IL-6、hs-CRP水平在兩組患者比較，無統計學差異(P>0.05)；治療72 h后，血清IL-6、hs-CRP水平在兩組患者均有明顯降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-6、hs-CRP水平的比較

*P<0.05，與治療前比較。

2.2 T淋巴細胞水平的變化

治療前，兩組患者血清CD3+、CD4+ 、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均有明顯升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后，兩組患者血清CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細胞水平的比較

*P<0.05，與對照組治療后比較。

2.3 血流動力學指標的變化

治療前，兩組患者MAP、HR及SVRI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MAP及SVRI顯著升高，HR明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組SVRI水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 28 d病死率的比較

28 d時，觀察組共死亡6例，病死率為15.79%；對照組中共死亡8人，病死率為21.05%。兩組患者28 d病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 兩組患者治療前后血流動力學指標的比較

*P<0.05，與本組治療前比較；#P<0.05，與對照組比較。

3 討論

膿毒癥是重癥監護病房常見疾病之一，常并發于感染、嚴重創傷、燒傷、休克等基礎之上，是誘發膿毒性休克、多器官多功能障礙綜合征的常見原因。膿毒癥發病機制復雜，其早期重要的發病機制為細菌內毒素介導激活、活化NF-κB和ERK等因子，進而使多種促炎因子出現釋放增加，機體炎癥反應表現出失控、持久性的特點，出現全身炎性反應綜合征和代償性抗炎反應綜合征[7]。隨著病情的進行性發展，患者可進一步出現免疫功能紊亂，機體對病原體的易感性增加，從而使治療的難度加大。此外，膿毒癥在全身炎癥反應綜合征的基礎上可出現多個器官系統的損害，進而發展為MODS，而危及患者的生命[8]。眾多研究[9-10]證實，對嚴重膿毒癥給予積極的治療措施可有效逆轉病程進展，改善預后。

目前，CBP在危重疾病的救治中應用越來越廣泛，也已經成為危重癥患者的生命支持治療的重要手段。CBP由于使用高通透性、生物相容性好的濾器，持續性地進行腎臟替代治療，其優勢明顯，可以清除毒素及水分，進而保障了營養支持及其他液體治療手段的實施；另一方面，CBP具有更大的濾過膜孔徑及對流作用，對中大分子毒素及炎癥介質的清除作用更好，且可以對免疫穩態發揮重建作用[11-12]。研究[13]證明，IL-6是膿毒癥炎癥反應過程中一個最重要的促炎因子，而hs-CRP則是臨床上應用最廣泛的炎癥因子，可以反映患者的炎癥反應程度。本研究發現，治療后觀察組患者血清IL-6及hs-CRP下降程度明顯高于對照組，進一步證明了CBP治療膿毒癥可以有效的清除炎癥因子、抑制炎癥反應。機體細胞免疫功能的發揮有賴于T淋巴細胞，其中最重要的為CD3+，可以反應成熟T淋巴細胞的數量，CD4+則為輔助/誘導T淋巴細胞，CD8+具有直接特異性殺傷靶細胞的作用。CD4+與CD8+正常情況下保持動態平衡，細胞免疫功能的強弱可以由其比值所反映[14]。本研究結果表明治療后，血清CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+在兩組患者均有明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明了CBP治療膿毒癥具有改善免疫功能的作用。

嚴重膿毒癥患者由于凝血功能異常，以及炎癥因子對毛細血管內皮細胞的直接損傷作用，可以增加微血管的通透性，并引起微血栓的形成，從而引起機體血流的重新分布，出現血流動力學障礙。膿毒癥患者早期可以出現高排低阻型病變，晚期發展為高排低阻型病變，嚴重影響患者的預后[15-16]。本研究表明，治療后兩組患者MAP、HR及SVRI等血流動力學指標改善明顯，且觀察組SVRI水平明顯高于對照組。這說明CBP可以改善膿毒癥患者的血流動力學指標，可能與其有效清除心肌抑制因子、改善心肌收縮功能，清除炎癥因子以減輕血管內皮細胞的損傷以及糾正酸堿失衡，提高了血管對血管活性藥物的反應性等因素有關。本研究雖然觀察組病死率略低于對照組，但是未發現存在統計學差異，可能樣本量較小有一定的關系，因而仍然需要進行深入研究，以探討CBP對膿毒癥患者預后的影響。

綜上，CBP治療嚴重膿毒癥，可以抑制炎癥反應，改善免疫功能紊亂狀態及血流動力學指標，具有較好的臨床應用價值。