皮膚晚期糖基化終末產物水平及血漿同型半胱氨酸變化與2型糖尿病伴大血管病變的關系

劉蒙蒙，方朝暉

2安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230031

2型糖尿病伴大血管病變（DMP）是指主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈及周圍動脈的粥樣硬化，已成為近年來糖尿病病人致死致殘的最主要原因。其發病機制尚未明確，現階段提出的假說包括內皮功能紊亂學說、炎癥反應學說、氧化應激學說等，其中晚期糖基化終末產物（SAGE）和血漿同型半胱氨酸（HCY）起到重要的作用［1］。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年6月于安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病病人70例，其中糖尿病合并大血管病變組（DMP組）35例，男性20例，女性15例；糖尿病未合并大血管病變組（NDMP組）35例，男性19例，女性16例。正常對照組（NC組）30例為同期體檢健康人群。病人及近親屬對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 診斷標準

1.2.1糖尿病診斷標準 參考1999年WHO糖尿病診斷標準，具有典型的“多尿、煩渴及無法用其他理由解釋的體質量減輕”糖尿病癥狀，并有以下條件之一：①空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；②隨機血糖≥11.1 mmol/L；③口服糖耐量試驗（OGTT）中2 h血糖≥11.1 mmol/L；無癥狀者，須2次FPG≥7.0 mmol/L或2 hPG≥11.1 mmol/L。

1.2.2糖尿病大血管病變診斷標準 有以下三種情況之一者：①冠心病（由專科醫生確診或心電圖提示有心肌缺血改變或伴有典型心絞痛癥狀或既往有明確心肌梗死病史者），高血壓病；②腦血管病：腦卒中的癥狀、體征和頭顱CT/MRI掃描有梗死病灶，或者明確的腦血管病史；③下肢缺血性病變，臨床表現為間歇性破行、缺血性疼痛；外周血管彩色多普勒超聲檢查顯示動脈內膜中層增厚，動脈硬化斑塊或血栓形成。

1.3 病例納入標準①符合上述2型糖尿病的診斷標準；②病人同意參加本次研究。

1.4 病例排除標準①近1個月內有糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷和惡性高血壓；②6個月內有急性左心衰、急性腎功能衰竭等危急重癥者；有手術、外傷病史；③有感染及其相關性疾病；肝腎功能明顯異常或合并有其他嚴重原發性疾病者如惡性腫瘤和精神病病人；④妊娠糖尿病、哺乳期病人。

1.5 觀察指標及方法所有病人于入院后進行血、尿、糞常規、肝腎功能、胸片、心電圖等常規檢查，排除嚴重的器質性疾病。全部受試者空腹8 h后清晨采肘靜脈血。糖化血紅蛋白（HbA1c）采用陽離子交換樹脂微柱法。血漿HCY測定采用化學免疫分析法。血脂測定用過氧化物酶法，測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDLC）水平。SAGE：無創SAGE檢測儀由中科院安光所提供。受檢者取坐位，左手前臂尺側皮膚置于掃描儀探頭位置，共掃描3次，取平均值記錄結果［2］。

1.6 統計學方法采用SPSS 13.0進行統計學分析。計量資料采用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NDMP組與NC組各指標比較NDMP組與NC組在性別、年齡、體質量指數等方面差異無統計學意義（P＞0.05），兩組SAGE、HCY、血脂、HbA1c檢測結果差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 DMP組與NDMP組各指標比較兩組性別、年齡、體質量指數的差異無統計學意義（P＞0.05），與NDMP組相比，DMP組病程、SAGE、HCY、血脂、HbA1c差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

3 討論

糖尿病是一組以血糖升高為臨床特征的代謝紊亂性疾病，其伴發的大血管病變本質上是動脈粥樣硬化性閉塞，與一般的動脈粥樣硬化無明顯差異，但其發生早、進展快、預后差。DMP的發病機制尚未明確，代謝異常、AGEs增加、慢性炎癥反應、血管內皮損傷等均發揮了重要作用［3］。糖尿病病人多合并脂代謝異常，其原因主要為胰島素不足和（或）胰島素抵抗引起的脂蛋白脂肪酶活性減低，致使血液游離脂肪酸含量增加。糖尿病和高脂血癥作為世界范圍內的常見慢性病，通過不同途徑損傷血管內皮、加快血管病變的發生發展［4-5］。本研究結果顯示血脂水平升高、血糖控制水平不佳與糖尿病病程進展、血管病變發生具有相關性。

表1 2型糖尿病伴大血管病變NDMP組與NC組各項指標比較

SAGE是糖酮、醛基與蛋白質、氨基酸、脂質的自由氨基經不可逆反應形成的最終產物，存在于人體血管內皮細胞、肝臟、腎臟等眾多部位［6］。其主要結構成分為羧甲基賴氨酸、甲基乙二醛、戊糖苷素、吡咯素等，其中后兩者具有受激發出熒光的特性。本觀察選用的皮膚熒光光譜法采用無創光譜檢測技術，利用SAGE熒光特性，通過對測試者皮膚熒光光譜信息的分析得出被檢測者SAGE水平，并推斷其健康狀況等信息，具有快捷、方便、降低感染率的優點［6］。葉山東等［7］通過對比皮膚熒光光譜法檢測及血清ELISA法檢測，證明SAGE檢測值可有效預測血清AGE水平。Noordzij等［8］發現病人年齡、性別、糖尿病病程、SAGE水平與大血管并發癥獨立相關，且這種關聯與經典危險因素無關。

本研究結果顯示2型糖尿病病人的SAGE水平顯著高于正常人，且隨著病程的延長及DMP的發生，SAGE水平隨之升高，提示SAGE水平升高與2型糖尿病發病時間、伴發DMP具有明顯的關系。SAGE在DMP發病機制中的作用尚不明確，可能是長期高糖狀態下SAGE產生增加，增強機體氧化應激反應，引發血管內皮損傷，降低血管壁彈性，在此過程中HCY可協同SAGE加劇血管內皮暴露，加重損傷［9-10］。

HCY為甲硫氨酸代謝的中間產物，高水平HCY提示機體蛋白質、氨基酸代謝紊亂［11］。國內外研究證據表明HCY可直接損傷血管內皮細胞、使血管功能發生異常，或通過損傷胰島細胞加重糖代謝紊亂［12］，引發內皮細胞衰老，增加自由基產生，降低一氧化氮活性或表達，促進血管性血友病因子（vWF）等分泌，從而干擾凝血及纖溶系統，加重血管硬化、血栓形成［13］。同時高水平HCY在氧化應激反應中為修飾低密度脂蛋白系統提供良好的前提條件，加重動脈粥樣硬化病理損傷，目前被認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因子［14］。本研究中DMP組HCY水平明顯高于NDMP組及NC組，提示HCY水平升高與DMP發病相關。

SAGE、HCY在糖尿病大血管病變中的作用具有重要臨床意義，通過更大樣本對比研究了解其對大血管病變的作用機制后，有望從中找到治療糖尿病大血管病變的新途徑。